Osimertinib plus chemotherapie bij soms voorkomende EGFRm NSCLC (MINOVA)

Inclusiecriteria:

1. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en in dit protocol.
2. Verstrekking van een ondertekend en gedateerd, schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier voorafgaand aan eventuele verplichte studiespecifieke procedures, bemonstering en analyses.
3. Man of vrouw, minimaal 18 jaar.
4. Pathologisch bevestigde niet-squameuze NSCLC.
5. Nieuw gediagnosticeerd lokaal gevorderd (klinisch stadium IIIB, IIIC) of gemetastaseerd NSCLC (klinisch stadium IVA of IVB) of recidiverend NSCLC (volgens versie 8 van de International Association for the Study of Lung Cancer [IASLC] Staging Manual in Thoracic Oncology), niet vatbaar tot curatieve chirurgie of radiotherapie.
6. De tumor herbergt ten minste 1 van de 4 ongebruikelijke EGFR-mutaties (G719X/L861Q/S768I/T790M), alleen of in combinatie, die geen andere EGFR-mutaties omvatten, waaronder ex19del/L858R, beoordeeld door een van ARMS, Super-ARMS of NGS analyse op basis van tumorweefsel- of plasmatesten van geaccrediteerde laboratoria die zijn goedgekeurd door de Chinese regelgevende instantie.
7. De onderzoeker moet de deelnemers geschikt achten en op het punt staan ​​standaardzorg te krijgen die bestaat uit pemetrexed plus carboplatine of cisplatine gedurende 4 tot 6 cycli, gevolgd door pemetrexed als onderhoudsbehandeling.
8. Deelnemers moeten een onbehandeld, gevorderd NSCLC hebben dat niet vatbaar is voor curatieve chirurgie of radiotherapie. Voorafgaande adjuvante en neo-adjuvante therapieën (chemotherapie, radiotherapie, immunotherapie, biologische therapie, onderzoeksgeneesmiddelen), of definitieve bestraling/chemoradiatie met of zonder regimes waaronder immunotherapie, biologische therapie, onderzoeksgeneesmiddelen, zijn toegestaan ​​zolang de behandeling ten minste 6 is voltooid. maanden voorafgaand aan de ontwikkeling van terugkerende ziekte.
9. Stabiele CZS-metastasen deelnemers worden toegelaten.
10. ECOG/WHO PS van 0 tot 1 bij screening zonder klinisch significante verslechtering in de voorgaande 2 weken.
11. Levensverwachting >12 weken op dag 1.
12. Ten minste 1 laesie, niet eerder bestraald, die bij aanvang nauwkeurig kan worden gemeten als ≥10 mm in de langste diameter (behalve lymfeklieren, die een korte as van ≥15 mm moeten hebben) met CT of MRI, en die geschikt is voor nauwkeurige herhaalde metingen. Als er slechts 1 meetbare laesie bestaat, is het acceptabel om deze te gebruiken (als een doellaesie), zolang deze niet eerder is bestraald en zolang er geen biopsie is uitgevoerd binnen 14 dagen na de baseline tumorbeoordelingsscans.

13. De vrouw moet zeer effectieve anticonceptie gebruiken, mag geen borstvoeding geven en moet een negatieve zwangerschapstest ondergaan voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie of moet bewijs hebben dat ze niet zwanger kan worden door te voldoen aan 1 van de volgende criteria bij de screening:

    • Postmenopauzaal, gedefinieerd als ouder dan 50 jaar en amenorroe gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen
    • Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze 12 maanden of langer amenorroe zijn na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) niveaus in het postmenopauzale bereik hebben voor de instelling
    • Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie maar niet afbinden van de eileiders. Meer informatie is beschikbaar in bijlage E (Definitie van vrouwen in de vruchtbare leeftijd en aanvaardbare anticonceptiemethoden).
14. Mannelijke deelnemers moeten bereid zijn om barrière-anticonceptie te gebruiken.

Uitsluitingscriteria:

1. Compressie van het ruggenmerg; symptomatische en onstabiele hersenmetastasen, behalve die deelnemers die definitieve therapie hebben voltooid, geen steroïden gebruiken en een stabiele neurologische status hebben gedurende ten minste 2 weken na voltooiing van de definitieve therapie en steroïden. Deelnemers met asymptomatische hersenmetastasen kunnen in aanmerking komen voor opname indien naar het oordeel van de Onderzoeker een directe definitieve behandeling niet geïndiceerd is.

2 Medische voorgeschiedenis van ILD, door geneesmiddelen geïnduceerde ILD, bestralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was, of enig bewijs van klinisch actieve ILD.

3 Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder ongecontroleerde hypertensie en actieve bloedingsdiathesen, die het naar de mening van de onderzoeker onwenselijk maken voor de deelnemer om deel te nemen aan het onderzoek of die naleving van het protocol in gevaar zou brengen, of actieve infectie, inclusief patiënten die behandeling van infectie, maar niet beperkt tot hepatitis B, hepatitis C en humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Screening op chronische aandoeningen is niet vereist.

4. Een van de volgende cardiale criteria:

• Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval (QTc) in rust >470 msec, verkregen uit 3 elektrocardiogrammen (ECG's), met behulp van de ECG-machine-afgeleide QTcF-waarde van de screeningkliniek;
• Alle klinisch belangrijke afwijkingen in het ritme, de geleiding of de morfologie van het rust-ECG; bijv. compleet linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok, tweedegraads hartblok;

• Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals elektrolytenafwijkingen waaronder serum/plasma kalium*, magnesium* en calcium* onder de ondergrens van normaal (LLN), hartfalen, congenitaal lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom, of onverklaarbare plotselinge dood onder de 40 jaar bij eerstegraads familieleden of gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengt en torsades de pointes veroorzaakt.

  5. Ontoereikende beenmerg- of orgaanfunctiereserve zoals aangetoond door een van de volgende laboratoriumwaarden:

• Absoluut aantal neutrofielen onder de LLN *
• Aantal bloedplaatjes onder de LLN*
• Hemoglobine <90 g/L* *Het gebruik van granulocyt-koloniestimulerende factorondersteuning, trombocytentransfusie en bloedtransfusies om aan deze criteria te voldoen, is niet toegestaan.
• ALAT >2,5 x de bovengrens van normaal (ULN) als er geen aantoonbare levermetastasen zijn of >5 x ULN als er wel levermetastasen zijn
• ASAT >2,5 x ULN als er geen aantoonbare levermetastasen zijn of >5 x ULN als er wel levermetastasen zijn
• Totaal bilirubine >1,5 x ULN indien geen levermetastasen of >3 x ULN in aanwezigheid van gedocumenteerd syndroom van Gilbert (ongeconjugeerde hyperbilirubinemie) of levermetastasen

• Creatinineklaring < 60 ml/min berekend met de vergelijking van Cockcroft en Gault (raadpleeg appendix G voor de juiste berekening) pemetrexed).

  7 Alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie (bijv. adjuvante chemotherapie) hoger dan CTCAE Graad 1 op het moment van aanvang van de studiebehandeling, met uitzondering van alopecia en Graad 2 eerdere platinatherapie-gerelateerde neuropathie. 8 Weerbarstige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen, onvermogen om het geformuleerde product door te slikken, of eerdere significante darmresectie die een adequate absorptie van osimertinib zou verhinderen.

  9. Voorafgaande behandeling met een systemische antikankertherapie voor gevorderde NSCLC die niet vatbaar is voor curatieve chirurgie of bestraling, inclusief chemotherapie, biologische therapie, immunotherapie of enig ander onderzoeksgeneesmiddel. Voorafgaande adjuvante en neo-adjuvante therapieën (chemotherapie, radiotherapie, biologische therapie, onderzoeksgeneesmiddelen), of definitieve bestraling/chemoradiatie met of zonder regimes inclusief biologische therapieën, onderzoeksgeneesmiddelen zijn toegestaan ​​zolang de behandeling ten minste 6 maanden voorafgaand aan de ontwikkeling is voltooid van terugkerende ziekte.

  10. Voorafgaande behandeling met een EGFR-TKI of immuno-oncologie (IO) therapie. 11. Grote operatie binnen 4 weken na de eerste dosis onderzoeksinterventie. Ingrepen zoals het plaatsen van een vaattoegang, biopsie via mediastinoscopie of biopsie via video-assisted thoracoscopische chirurgie (VATS) zijn toegestaan.

  12. Radiotherapiebehandeling tot meer dan 30% van het beenmerg of met een breed stralingsveld binnen 4 weken na de eerste dosis studie-interventie.

  13. Huidig ​​gebruik van medicijnen of kruidensupplementen waarvan bekend is dat ze sterke inductoren zijn van cytochroom P450 (CYP) 3A4 (minstens 3 weken ervoor) (bijlage F). Alle patiënten moeten proberen om gelijktijdig gebruik van medicijnen, kruidensupplementen en/of inname van voedsel waarvan bekend is dat het CYP3A4 induceert, te vermijden.

  14. Deelname aan een andere klinische studie met een onderzoeksproduct gedurende de 4 weken voorafgaand aan dag 1. Deelnemers aan de follow-upperiode van een interventionele studie zijn toegestaan.

  15. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt zowel voor het personeel van AstraZeneca als voor het personeel op de onderzoekslocatie).

  16. Oordeel van de onderzoeker dat de deelnemer niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de deelnemer voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.

  17. Eerder ingeschreven in de huidige studie. 18.Momenteel zwanger (bevestigd met positieve zwangerschapstest) of borstvoeding.

  19. Geschiedenis van overgevoeligheid voor actieve of inactieve hulpstoffen van onderzoeksinterventie of geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse om interventie te onderzoeken.

  20.Bovendien worden de volgende voorwaarden beschouwd als criteria voor uitsluiting:

• Eerdere allogene beenmergtransplantatie
• Niet-leukocyten-verarmde volbloedtransfusie binnen 120 dagen na genetische monsterafname.