SOLIDARITY Finland Plus Long-COVID

SOLIDARITY Finland Plus Long-COVID on SOLIDARITY Finland Plus -kokeilun pitkän aikavälin seuranta. Paikallisilla säätöillä tämä kliininen tutkimus noudattaa WHO:n ydinprotokollaa. SOLIDARITY Finland (Plus) on adaptiivinen, satunnaistettu, avoin kliininen tutkimus, jossa arvioidaan imatinibin, infliksimabin ja paikallisen hoidon turvallisuutta ja tehokkuutta sairaalahoidossa olevilla aikuispotilailla, joilla on diagnosoitu COVID-19.

Tutkimuspopulaatio:

Tutkimuspopulaatio koostuu aikuisista (18-vuotiaita ja sitä vanhemmista) potilaista, joilla on laboratoriossa varmistettu SARS-2-CoV-2 ja jotka viedään sairaalan osastolle tai teho-osastolle (ICU). Sähköiseen tiedonkeruujärjestelmään syötettiin aikuiset sairaalapotilaat, joilla oli varma COVID-19 ja vastuulääkärin mukaan tutkimuslääkkeiden vasta-aiheet, ja ne jaettiin satunnaisesti (1:1:1, jos ei vasta-aiheita) seuraaville:

1. paikallinen hoitotaso yksin tai
2. paikallinen hoitostandardi plus suun kautta otettava imatinibi (poistumiseen asti tai 14 päivään asti) tai
3. paikallinen hoitostandardi sekä yksi infliksimabi-infuusio laskimoon.

Poissulkemiskriteerit:

Lääkekohtaisia ​​poissulkemiskriteereitä on useita. Infliksimabitutkimusryhmään satunnaistamisen vasta-aiheita ovat tuberkuloosi, hepatiitti B, vaikea bakteeri-infektio, epästabiili sydämen vajaatoiminta, multippeliskleroosi tai yliherkkyys infliksimabille tai aiempi säännöllinen biologisten lääkkeiden käyttö, jolla on immunomodulatorisia vaikutuksia. Vasta-aiheita imatinibille satunnaistukselle ovat hepatiitti B, maksakirroosi ja yliherkkyys imatinibille.

Lääkekohtaisten poissulkemiskriteerien lisäksi kokeessa on myös useita yleisiä poissulkemiskriteerejä. Näitä ovat erittäin huono ennuste liitännäissairauksista (arviolta alle kolmen kuukauden elinajanodote), ASAT/ALAT-suhde yli viisinkertaisen ylärajan, vaikea munuaisten vajaatoiminta (GFR < 30), akuutti sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris, raskaus tai imetys.

Sairaalapotilaita rekrytoidaan elokuusta 2021 alkaen osallistuvissa sairaaloissa SOLIDARITY Finland Plus -tutkimukseen. Potilaiden rekrytoinnin aikana ja ennen satunnaistamista kerätään seuraavat tiedot (WHO:n tietokannan kautta):

1. sairaala ja satunnaislääkäri
2. vahvistus siitä, että potilas on antanut suostumuksensa
3. potilaan tunnisteet, ikä ja sukupuoli
4. tärkeimmät liitännäissairaudet, mukaan lukien diabetes, sydänsairaus, krooninen keuhkosairaus, krooninen maksasairaus, astma, HIV-infektio, liikalihavuus
5. sairaalahoidon päivämäärä

6. COVID-vakavuus mennessä

   1. mahdollinen hengitystuki: ei happea, matalavirtaushappi, korkeavirtaus nenähappi, ei-invasiivinen ventilaatio, invasiivinen ventilaatio ja ECMO.
   2. SpO2 (%) ja hengitystiheys.
7. Kuvauksen poikkeavuudet.
8. Paikallisesti saatavilla olevat tutkimuslääkkeet.

Suostumus:

Kaikki mahdolliset pitkäaikaisseurantapotilaat ovat jo suostuneet SOLIDARITY Finland Plus -ohjelmaan sairaalassa olonsa aikana. SOLIDARITY Finland Plus Long-COVID -tapahtumassa potilaat saavat postitse tiedotuskirjeen, suostumuslomakkeen ja kyselylomakkeet. Posti lähetetään kolme päivää ennen kolmea seurantaajankohtaa, jotka ovat kuusi kuukautta, yksi ja kaksi vuotta. Potilaat voivat vastata i) lähettämällä valmiit asiakirjat takaisin, ii) sopimalla puhelimitse tutkijan kanssa haastattelua varten tai iii) kieltäytymällä osallistumisesta. Jos potilas ei vastaa 21 päivän kuluessa (päivästä, jolloin tutkijat lähettivät kyselylomakkeen potilaalle), tutkijat lähettävät yhden muistutuksen postitse ja jos vastausta ei tule, tutkijat ottavat potilasta yhteyttä puhelimitse. noin 14 (12-15) päivän kuluttua muistutuspostista. Puhelinsoittoa yritetään kahdesti: virka-ajan aikana ja sen jälkeen. Jos potilas ei vastaa puhelimeen, tutkijat lähettävät myös tekstiviestin, jossa kerrotaan puheluyrityksemme syystä.

Kyselylomake (oireet ja ominaisuudet):

Monitieteinen kliinikoista, metodologeista ja potilaskumppaneista koostuva tiimimme kehitti kyselylomakkeen, joka tallentaa peruspotilastiedot. Tämä kyselylomake on jo ollut käytössä SOLIDARITY Finland -tutkimuksessa remdesiviriä saaneiden potilaiden pitkäaikaisseurannassa. Kysymyksiä ovat i) kyselyn täyttöpäivämäärä, ii) ikä, iii) pituus ja paino, iv) tupakointitila (ei koskaan, entinen tupakoitsija, nykyinen tupakoitsija), v) mahdolliset liitännäissairaudet ja onko diagnosoitu ennen tai jälkeen COVID-19 -infektio (obstruktiivinen uniapnea, aivohalvaus, sepelvaltimotauti, diabetes, verenpainetauti, syöpä ja mikä tahansa psykiatrinen sairaus), vi) työllisyys (opiskelija, työtön, työllinen, sairauspäiväraha, eläkkeellä), vii) työkyky verrattuna ennen -COVID-19-tila, viii) lääkärikäynnit COVID-19:aan liittyvien oireiden vuoksi, ix) lääkärin diagnosoima pitkä COVID-19-oireyhtymä. Kyselylomakkeet dokumentoivat myös pitkäaikaiset oireet. Asiaankuuluvat pitkän COVID-19-oireet (yhteensä 20) tunnistettiin viimeaikaisista julkaisuista ja arvosteluartikkeleista. Samaa kyselylomaketta käytetään yhden ja kahden vuoden kuluttua. COVID-virukseen mahdollisesti liittyviä rasitus- ja kardiopulmonaalisia oireita ovat väsymys, rasituksen jälkeinen huonovointisuus, hengenahdistus harjoituksen aikana, epämukavuus rinnassa, sydämentykytys, yskä ja hengitysteiden limavuoto. Tärkeimmät COVID-virukseen mahdollisesti liittyvät neuropsykiatriset oireet ovat yleinen väsymys, tarkkaavaisuus- ja muistivaje, univaikeudet, masennus ja ahdistus, huimaus ja jopa aistihäiriöt, kuten parestesiat ja muutokset maku- tai hajuaistimuksissa. Muita COVIDiin mahdollisesti liittyviä yleisesti havaittuja oireita ovat laajalle levinneet kivut (lihas- ja nivelkivut, päänsärky), ihottuma, pahoinvointi ja kuume. Kunkin yksittäisen oireen aiheuttama taakka on järjestysmuuttuja ja se luokitellaan 0:sta 3:een, jossa 0 tarkoittaa, ettei oiretta ole, 1 tarkoittaa lievää vaivaa, 2 kohtalaista vaivaa ja 3 vakavaa oireesta johtuvaa vaivaa. Hengenahdistus arvioidaan Modified Medical Research Councilin hengenahdistusasteikon (mMRC) mukaisesti 0-4, jossa 0 tarkoittaa hengenahdistusta vain rasittavan rasituksen yhteydessä ja 4 hengenahdistusta jopa lievällä fyysisellä aktiivisuudella, esimerkiksi pukeutumalla vaatteisiin. Toipumisen mittasuhteiden kuvaamiseksi tutkijat käyttävät Core Outcome Measure for Recovery -mittaria, jota on suositeltu käytettäväksi COVID-19-tutkimuksessa.

Elämänlaatu:

Tutkijat ovat saaneet EuroQolilta luvan käyttää EQ-5D-5L-kyselylomaketta potilaan elämäntilanteen tallentamiseen. EQ-5D-5L arvioi liikkuvuuden, itsehoidon, tavanomaisten päivittäisten toimintojen, yleisen kivun/epämukavuuden, ahdistuneisuuden/masennusten ja yleisvaikutelman terveydestä. Ensimmäiset viisi aluetta arvostetaan 1–5, kun taas viimeinen käyttää visuaalista analogista asteikkoa 0–100. Monietnisen potilasväestön vuoksi kyselylomakkeet on käännetty seuraaville kielille: albania, arabia, englanti, viro, farsi, suomi, venäjä, somali ja ruotsi. Edellä mainittu kyselylomake (alkuperäinen suomenkielinen versio) on myös käännetty näille kielille.

Tietoturva ja tietojen tuleva käyttö:

Potilastiedot salataan ja Sponsori säilyttää turvallisesti. Sitä analysoivat käyttävät vain pseudonyymejä tietoja, eikä julkaisuissa näytetä potilastietoja. Kyselylomakkeista saatuja tietoja analysoidaan myös pseudonyymisillä tiedoilla. Tutkijat ovat huolehtineet siitä, että kysymykset rajoitetaan välttämättömiin ja kliinisesti merkityksellisiin näkökohtiin, jotka liittyvät pitkään COVIDiin.

Ensisijaiset tulosmuuttujat:

i) Oireet: Kutakin 20 oiretta kahden hoitohaaran välillä verrataan. Nämä mitataan seuraavasti; kukin alue 0 - 3 (0 = ei oireita. 1 = Oire on olemassa ja aiheuttaa pientä vaivaa. 2 = Oire on olemassa ja aiheuttaa kohtalaista vaivaa. 3 = Oire on olemassa ja aiheuttaa vakavaa vaivaa.) ii) QoL: EQ-5D-5L:n käyttäminen verkkoaluekohtaisten pisteiden vertaamiseen kahden hoitohaaran välillä.

Lisämuuttujat (1 tai 2 vuoden kuluttua; tulevasta rahoituksesta ja eettisistä hyväksymispäätöksistä riippuen; tällä hetkellä tutkimuksella on eettinen hyväksyntä vain pitkän COVID- ja elämänlaadun arvioinneille):

• Rekisteritiedot: Kuolleisuustiedot saadaan Digi- ja väestötietovirastolta (Digitaalivirasto). Taustalla olevat kuolinsyyt saadaan Tilastokeskuksesta ja ne luokitellaan Kansainvälisen tilastollisen sairauksien ja terveysongelmien tilastollisen luokituksen 10. tarkistuksen mukaisesti. Suomen säännösten mukaisesti tutkimuspotilaalta ei vaadita suostumusta saadakseen tietoa väestönlaskentatiedoistaan, vitaalistansa ja kuolinsyistä rekisteritutkimusta varten. Liitännäissairaus saadaan Terveyden ja hyvinvoinnin laitos THL:ltä. Nämä suoritetaan yhdistämällä potilaan kansallinen tunnistenumero rekisteritietueisiin. Tämä tutkimus on epätodennäköistä, että se kykenee mittaamaan muutoksia kuolleisuudessa; Kuitenkin tietoisuus elintärkeästä asemasta on tärkeää tutkimukseen osallistuneiden yleisen seurannan kannalta.
• Spirometriaparametrit ovat jatkuvia muuttujia absoluuttisina arvoina (litraa = L; litraa sekunnissa = L/s), viitearvojen prosenttiosuutena ja z-arvoina. Näitä ovat VC, FVC, FEV1, FEV1/VC, uloshengityshuippuvirtaus (PEF), maksimi uloshengitysvirtaus 50 %:ssa (MEF50) ja pakotettu uloshengitysaika (FET). Spirometria suoritetaan keuhkoputkia laajentavalla testillä, jotta voidaan arvioida muutoksia lähtötilanteen ja keuhkoputkien laajenemisen jälkeen. Hajotuskapasiteettiparametri DLCO on jatkuva muuttuja, jonka yksikkönä on ml/min/mmHg.
• Kokonaiset genomit sekvensoidaan sellaisten yhden nukleotidin polymorfismien tunnistamiseksi, jotka liittyisivät pitkään kestäneisiin COVID-oireisiin ja imatinibin tai infliksimabin vaikutukseen.

Alaryhmäanalyysit:

Ensisijaisten tulosten osalta tehdään etukäteen suunniteltu alaryhmäanalyysi siitä, tarvitsiko potilas hapetusta sairaalaan tullessa (tutkijat olettavat, että hoidon vaikutus on suurempi niillä, joilla ei ole ylimääräistä happea, kuin niillä, joilla on ylimääräistä happea sairaalaan tullessa).

Kahden hoitohaaran vertailut suoritetaan seuraavasti:

• Kuvailevat tilastot: Kuvaavat tilastot esitetään kategorisille muuttujille ja keskiarvoille numeroilla ja prosenttiosuuksilla, jatkuvien muuttujien keskihajonnalla ja vaihteluvälillä. Jos jatkuvat muuttujat ovat selvästi vinossa, ne esitetään mediaanin, kvartiilivälin (25. ja 75. prosenttipisteet) ja vaihteluvälin kanssa. Väestötiedot ja perusominaisuudet esitetään kuvaavin tilastoin ilman hypoteesitestausta.
• Jatkuviin muuttujiin sovelletaan toistuvia mittausmalleja tai sopivia ei-parametrisia vaihtoehtoja.
• Binaarivastemuuttujat analysoidaan käyttämällä logistista regressiota (mahdollisesti sovittamalla kohteen sisäisiin riippuvuuksiin yleistetyillä estimointiyhtälöillä tai sekamalleilla) tai khi-neliö/Mantel-Haenszel-testejä.
• Jos puuttuvien tietojen katsotaan vaikuttavan merkittävästi kokeen johtopäätöksiin, mukaan otetaan herkkyysanalyysit eri menetelmillä puuttuvien tietojen käsittelemiseksi.