SOLIDARIDAD Finlandia Plus Long-COVID

SOLIDARITY Finland Plus Long-COVID es el seguimiento a largo plazo del ensayo SOLIDARITY Finland Plus. Con ajustes locales, este ensayo clínico sigue el protocolo básico de la OMS. SOLIDARITY Finland (Plus) es un ensayo clínico abierto, aleatorizado y adaptativo que evalúa la seguridad y la eficacia de imatinib, infliximab y el estándar de atención local en pacientes adultos hospitalizados diagnosticados con COVID-19).

Población de estudio:

La población del estudio está compuesta por pacientes adultos (18 años o más) con SARS-2-CoV-2 confirmado por laboratorio, que ingresan en la sala de hospitalización o en la unidad de cuidados intensivos (UCI). Los pacientes adultos del hospital, con COVID-19 definitivo y, según el médico responsable, sin contraindicaciones para los medicamentos del estudio, se ingresaron en el sistema de recopilación de datos electrónicos en línea y se asignaron al azar (1: 1: 1, si no tenían contraindicaciones) entre:

1. el estándar de atención local solo o
2. atención estándar local más imatinib oral (hasta el alta o hasta 14 días) o
3. atención estándar local más una infusión intravenosa única de infliximab.

Criterio de exclusión:

Existen varios criterios de exclusión específicos de fármacos. Las contraindicaciones para aleatorizarse al grupo de estudio de infliximab incluyen tuberculosis, hepatitis B, infección bacteriana grave, insuficiencia cardíaca inestable, esclerosis múltiple o hipersensibilidad a infliximab, o uso regular previo de medicación biológica con efectos inmunomoduladores. Las contraindicaciones para ser asignado al azar a imatinib incluyen hepatitis B, cirrosis hepática e hipersensibilidad a imatinib.

Además de los criterios de exclusión específicos del fármaco, el ensayo también tiene varios criterios de exclusión generales. Estos incluyen muy mal pronóstico debido a comorbilidad (una expectativa de vida estimada de menos de tres meses), cociente ASAT/ALAT por encima de cinco veces el límite superior, insuficiencia renal grave (TFG < 30), infarto agudo de miocardio o angina de pecho inestable, embarazo o amamantando.

Los pacientes hospitalizados se reclutan a partir de agosto de 2021 en los hospitales participantes para el ensayo SOLIDARITY Finland Plus. Durante el reclutamiento de pacientes y antes de la aleatorización, se recopilarán los siguientes datos (a través de la base de datos de la OMS):

1. hospital y médico aleatorizador
2. confirmación de que el paciente ha dado su consentimiento
3. identificadores de pacientes, edad y sexo
4. comorbilidades importantes, como diabetes, enfermedades cardíacas, enfermedades pulmonares crónicas, enfermedades hepáticas crónicas, asma, infección por VIH, obesidad
5. fecha de hospitalización

6. gravedad de COVID por

   1. apoyo respiratorio posible: sin oxígeno, oxígeno de bajo flujo, oxígeno nasal de alto flujo, ventilación no invasiva, ventilación invasiva y ECMO.
   2. SpO2 (%) y frecuencia respiratoria.
7. Anomalías en la imagen.
8. Fármacos del estudio disponibles localmente.

Consentir:

Todos los pacientes potenciales para el seguimiento a largo plazo ya han dado su consentimiento para SOLIDARITY Finland Plus durante su estancia en el hospital. En SOLIDARITY Finland Plus Long-COVID, los pacientes recibirán, por correo, una carta de información, un formulario de consentimiento y cuestionarios. El correo se enviará tres días antes de los tres puntos de tiempo de seguimiento, que son a los seis meses, uno y dos años. Los pacientes pueden responder i) devolviendo los documentos completos, ii) programando una llamada telefónica con un investigador para una entrevista, o iii) rechazando la participación. Si el paciente no responde en 21 días (desde el día en que los investigadores enviaron el cuestionario al paciente), los investigadores enviarán un recordatorio por correo y, si no hay respuesta, los investigadores se comunicarán con el paciente por teléfono. alrededor de 14 (12-15) días desde el correo de recordatorio. La llamada telefónica se intentará dos veces: durante y después del horario de oficina. Si el paciente no contesta el teléfono, los investigadores también enviarán un mensaje de texto para informarles sobre el motivo de nuestro intento de llamada telefónica.

Cuestionario (síntomas y características):

Nuestro equipo multidisciplinario de médicos, metodólogos y socios de pacientes desarrolló un cuestionario que registra la información básica del paciente. Este cuestionario ya se ha utilizado con el seguimiento a largo plazo de pacientes que recibieron remdesivir en el ensayo SOLIDARITY Finlandia. Las preguntas incluyen i) fecha de llenado del cuestionario, ii) edad, iii) altura y peso, iv) tabaquismo (nunca, exfumador, fumador actual), v) posibles comorbilidades y si se diagnosticó antes o después de la COVID-19. -infección (apnea obstructiva del sueño, accidente cerebrovascular, enfermedad de las arterias coronarias, diabetes, hipertensión, cáncer y cualquier enfermedad psiquiátrica), vi) empleo (estudiante, desempleado, empleado, subsidio por enfermedad, jubilado), vii) capacidad de trabajo en comparación con la anterior -Estado de COVID-19, viii) visitas al médico debido a síntomas asociados con COVID-19, ix) síndrome de COVID-19 largo diagnosticado por un médico. Los cuestionarios también documentarán los síntomas a largo plazo. Se identificaron síntomas relevantes de COVID-19 prolongados (en total 20) a partir de publicaciones recientes y artículos de revisión. Este mismo cuestionario se utilizará al año ya los dos años. Los síntomas de esfuerzo y cardiopulmonares potencialmente relacionados con COVID incluyen fatiga, malestar postesfuerzo, disnea durante el ejercicio, molestias en el pecho, palpitaciones, tos y secreciones mucosas respiratorias. Los principales síntomas neuropsiquiátricos potencialmente relacionados con la COVID incluyen fatiga generalizada, déficit de atención y memoria, dificultades para dormir, depresión y ansiedad, mareos e incluso alteraciones sensoriales como parestesias y cambios en la percepción del gusto o el olfato. Otros síntomas comúnmente encontrados potencialmente relacionados con COVID incluyen dolores generalizados (dolores musculares y articulares, dolor de cabeza), erupción cutánea, náuseas y fiebre. La carga de cada síntoma individual es una variable ordinal y se calificará de 0 a 3, donde 0 representa ningún síntoma, 1 representa molestia leve, 2 molestia moderada y 3 molestia grave debido al síntoma. La disnea se evalúa de acuerdo con la escala de disnea del consejo de investigación médica modificada (mMRC) de 0 a 4, donde 0 representa disnea solo con ejercicio extenuante y 4 la presencia de disnea incluso con actividad física leve, por ejemplo, vestirse. Para capturar las dimensiones de la recuperación, los investigadores utilizarán la Medida de resultado central para la recuperación, que se ha recomendado para su uso en la investigación de COVID-19.

Calidad de vida:

Los investigadores obtuvieron el permiso de EuroQol para utilizar el cuestionario EQ-5D-5L para registrar la calidad de vida del paciente. EQ-5D-5L evalúa los dominios de movilidad, autocuidado, actividades diarias habituales, dolor/malestar general, ansiedad/depresión y una impresión general de salud. Los primeros cinco dominios se califican del 1 al 5, mientras que el último utiliza la escala analógica visual del 0 al 100. Debido a nuestra población multiétnica de pacientes, los cuestionarios se han traducido a los siguientes idiomas: albanés, árabe, inglés, estonio, farsi, finlandés, ruso, somalí y sueco. El cuestionario mencionado anteriormente (versión en finlandés como el original) también ha sido traducido a estos idiomas.

Seguridad de los datos y uso futuro de los datos:

La información del paciente será encriptada y mantenida de forma segura por el Patrocinador. Quienes lo analicen utilizarán solo datos seudonimizados y no aparecerán detalles identificables del paciente en las publicaciones. Los datos de los cuestionarios también se analizarán utilizando datos seudonimizados. Los investigadores han tenido cuidado de limitar las preguntas a aspectos necesarios y clínicamente relevantes relacionados con la larga duración de la COVID.

Variables de resultado primarias:

i) Síntomas: Se compararán cada 20 síntomas entre los dos brazos de tratamiento. Estos se miden de la siguiente manera; cada rango de 0 a 3 (0 = ningún síntoma. 1 = existe un síntoma y causa una pequeña molestia. 2 = existe un síntoma y causa una molestia moderada. 3 = El síntoma existe y causa molestias graves.) ii) CdV: uso del EQ-5D-5L para comparar puntuaciones específicas de dominio entre los dos brazos de tratamiento.

Variables adicionales (a 1 o 2 años; dependiendo de futuras decisiones de financiación y aprobación ética; actualmente, el estudio tiene aprobación ética solo para evaluaciones prolongadas de COVID y calidad de vida):

• Datos de registro: Los datos de mortalidad se obtendrán de la Agencia de Servicios de Datos Digitales y de Población (Agencia Digital Finlandesa)). Las causas subyacentes de muerte se obtendrán de Estadísticas de Finlandia y se clasificarán de acuerdo con la Clasificación Estadística Internacional de Enfermedades y Problemas de Salud Relacionados, 10ª revisión). De acuerdo con las regulaciones finlandesas, no se requerirá ningún consentimiento de los pacientes del estudio para adquirir información sobre sus datos del censo, estado vital y causas de muerte con fines de investigación del registro. La comorbilidad se obtendrá del Instituto Finlandés de Salud y Bienestar THL. Estos se realizarán mediante la vinculación del número de identificación nacional del paciente a los registros del registro. Es poco probable que este estudio tenga el poder estadístico adecuado para medir los cambios en la mortalidad; sin embargo, conocer el estado vital es importante para el seguimiento general de los participantes del estudio.
• Los parámetros de espirometría son variables continuas como valores absolutos (litros = L; litros por segundo = L/s), porcentaje de valores de referencia y valores z. Estos incluyen VC, FVC, FEV1, FEV1/VC, flujo espiratorio máximo (PEF), el flujo espiratorio máximo al 50 % (MEF50) y el tiempo espiratorio forzado (FET). Se realizará una espirometría con una prueba broncodilatadora para evaluar los cambios entre el inicio y después de la broncodilatación. El parámetro de capacidad de difusión DLCO es una variable continua con ml/min/mmHg como unidad.
• Se secuenciarán genomas completos para identificar polimorfismos de un solo nucleótido que se asociarían con síntomas prolongados de COVID y el efecto de imatinib o infliximab.

Análisis de subgrupos:

Para los resultados primarios, se realizará un análisis de subgrupos planificado a priori para determinar si el paciente necesitaba oxigenación en el momento del ingreso hospitalario (los investigadores plantean la hipótesis de que el efecto del tratamiento es mayor para aquellos sin oxígeno adicional que para aquellos con oxígeno adicional al ingreso hospitalario).

Las comparaciones entre los dos brazos de tratamiento se realizarán de la siguiente manera:

• Estadísticas descriptivas: Se presentarán estadísticas descriptivas con números y porcentajes para variables categóricas y medias, desviación estándar y rango para variables continuas. En el caso de variables continuas claramente sesgadas, se presentarán con mediana, rango intercuartílico (percentiles 25 y 75) y rango. Las características demográficas y de referencia se presentarán con estadísticas descriptivas sin ninguna prueba de hipótesis.
• Las variables continuas estarán sujetas a modelos mixtos de medidas repetidas o alternativas no paramétricas apropiadas.
• Las variables de respuesta binaria se analizarán mediante regresión logística (posiblemente ajustando las dependencias dentro del sujeto mediante ecuaciones de estimación generalizadas o modelos mixtos) o pruebas de chi-cuadrado/Mantel-Haenszel.
• Si se considera que los datos faltantes tienen un efecto significativo sobre las conclusiones del ensayo, se incluirán análisis de sensibilidad con diferentes métodos para manejar los datos faltantes.