SOLIDARITEIT Finland Plus Long-COVID

De SOLIDARITY Finland Plus Long-COVID is de langetermijnfollow-up van de SOLIDARITY Finland Plus-studie. Met lokale aanpassingen volgt deze klinische studie het kernprotocol van de WHO. SOLIDARITY Finland (Plus) is een adaptieve, gerandomiseerde, open-label klinische studie die de veiligheid en werkzaamheid van imatinib, infliximab en lokale zorgstandaard evalueert bij volwassen ziekenhuispatiënten met de diagnose COVID-19.)

Studiepopulatie:

De onderzoekspopulatie bestaat uit volwassen patiënten (18 jaar en ouder) met laboratoriumbevestigd SARS-2-CoV-2, die worden opgenomen op de ziekenhuisafdeling of op de intensive care (IC). Volwassen ziekenhuispatiënten, met duidelijke COVID-19 en, volgens de verantwoordelijke arts, geen contra-indicatie voor de onderzoeksgeneesmiddelen werden ingevoerd in het online elektronische gegevensverzamelingssysteem en willekeurig toegewezen (1:1:1, indien geen contra-indicaties) tussen:

1. alleen de lokale zorgstandaard of
2. lokale zorgstandaard plus oraal imatinib (tot ontslag of tot 14 dagen) of
3. lokale zorgstandaard plus een enkele intraveneuze infusie van infliximab.

Uitsluitingscriteria:

Er zijn verschillende geneesmiddelspecifieke uitsluitingscriteria. Contra-indicaties voor randomisatie naar de infliximab-studiegroep zijn tuberculose, hepatitis B, ernstige bacteriële infectie, onstabiele hartinsufficiëntie, multiple sclerose of overgevoeligheid voor infliximab, of eerder regelmatig gebruik van biologische medicatie met immunomodulerende effecten. Contra-indicaties om te worden gerandomiseerd naar imatinib zijn hepatitis B, levercirrose en overgevoeligheid voor imatinib.

Naast geneesmiddelspecifieke uitsluitingscriteria kent de studie ook een aantal algemene uitsluitingscriteria. Deze omvatten zeer slechte prognose als gevolg van comorbiditeit (een geschatte levensverwachting van minder dan drie maanden), ASAT/ALAT-ratio meer dan vijfmaal de bovengrens, ernstig nierfalen (GFR < 30), acuut myocardinfarct of instabiele angina pectoris, zwangerschap of borstvoeding.

Gehospitaliseerde patiënten worden vanaf augustus 2021 geworven in ziekenhuizen die deelnemen aan de SOLIDARITY Finland Plus-studie. Tijdens de werving van patiënten en vóór randomisatie moeten de volgende gegevens worden verzameld (via de WHO-database):

1. ziekenhuis en randomiserende arts
2. bevestiging dat de patiënt toestemming heeft gegeven
3. patiëntidentificatiegegevens, leeftijd en geslacht
4. belangrijke comorbiditeiten, waaronder diabetes, hartziekte, chronische longziekte, chronische leverziekte, astma, hiv-infectie, obesitas
5. hospitalisatie datum

6. COVID-ernst door

   1. mogelijke ademhalingsondersteuning: geen zuurstof, low-flow zuurstof, high-flow nasale zuurstof, niet-invasieve beademing, invasieve beademing en ECMO.
   2. SpO2 (%) en ademhalingsfrequentie.
7. Afwijkingen in beeld brengen.
8. Lokaal beschikbare studiegeneesmiddelen.

Toestemming:

Alle toekomstige patiënten voor de follow-up op lange termijn hebben tijdens hun verblijf in het ziekenhuis al ingestemd met SOLIDARITY Finland Plus. In de SOLIDARITY Finland Plus Long-COVID ontvangen patiënten per post een informatiebrief, toestemmingsformulier en vragenlijsten. De e-mail wordt drie dagen vóór de drie follow-up-tijdstippen verzonden, namelijk zes maanden, één en twee jaar. Patiënten kunnen antwoorden door i) de ingevulde documenten terug te sturen, ii) een telefoongesprek met een onderzoeker in te plannen voor een interview, of iii) deelname af te wijzen. Als de patiënt niet binnen 21 dagen antwoordt (vanaf de dag dat de onderzoekers de vragenlijst naar de patiënt hebben gestuurd), sturen de onderzoekers één herinnering per post en als er geen antwoord komt, zullen de onderzoekers de patiënt telefonisch benaderen ongeveer 14 (12-15) dagen na de herinneringsmail. Er wordt twee keer geprobeerd te bellen: tijdens en na kantooruren. Als de patiënt de telefoon niet opneemt, sturen de onderzoekers ook een sms om hen te informeren over de reden van onze poging tot bellen.

Vragenlijst (symptomen en kenmerken):

Ons multidisciplinaire team van clinici, methodologen en patiëntpartners heeft een vragenlijst ontwikkeld die basisinformatie over de patiënt registreert. Deze vragenlijst is al in gebruik bij de langdurige follow-up van patiënten die remdesivir kregen in de SOLIDARITY Finland-studie. De vragen omvatten i) datum waarop de vragenlijst is ingevuld, ii) leeftijd, iii) lengte en gewicht, iv) rookstatus (nooit, ex-roker, huidige roker), v) mogelijke comorbiditeiten, en of de diagnose voor of na COVID-19 is gesteld - infectie (obstructieve slaapapneu, beroerte, coronaire hartziekte, diabetes, hypertensie, kanker en elke psychiatrische ziekte), vi) werk (student, werkloos, werknemer, ziektekostenuitkering, gepensioneerd), vii) werkvermogen in vergelijking met de pre -COVID-19-toestand, viii) doktersbezoeken vanwege symptomen geassocieerd met COVID-19, ix) door een arts gediagnosticeerd lang-COVID-19-syndroom. Vragenlijsten zullen ook symptomen op de lange termijn documenteren. Uit recente publicaties en overzichtsartikelen werden relevante long-COVID-19-symptomen (in totaal 20) geïdentificeerd. Dezelfde vragenlijst zal worden gebruikt na één en twee jaar. Inspannings- en cardiopulmonale symptomen die mogelijk verband houden met COVID zijn onder meer vermoeidheid, malaise na inspanning, kortademigheid tijdens inspanning, ongemak op de borst, hartkloppingen, hoesten en slijmafscheidingen in de luchtwegen. De belangrijkste neuropsychiatrische symptomen die mogelijk verband houden met COVID zijn onder meer algemene vermoeidheid, aandachts- en geheugenstoornissen, slaapproblemen, depressie en angst, duizeligheid en zelfs sensorische stoornissen zoals paresthesieën en veranderingen in smaak- of reukperceptie. Andere veel voorkomende symptomen die mogelijk verband houden met COVID zijn wijdverspreide pijnen (spier- en gewrichtspijn, hoofdpijn), huiduitslag, misselijkheid en koorts. De belasting van elk afzonderlijk symptoom is een ordinale variabele en wordt beoordeeld van 0 tot 3, waarbij 0 staat voor geen symptoom, 1 voor lichte last, 2 voor matige last en 3 voor ernstige last vanwege het symptoom. Dyspnoe wordt beoordeeld in overeenstemming met de Dyspnoe-schaal (mMRC) van de Modified Medical Research Council van 0 tot 4, waarbij 0 staat voor dyspnoe alleen bij zware inspanning en 4 voor de aanwezigheid van dyspnoe, zelfs bij lichte fysieke activiteit, bijvoorbeeld bij het aankleden van kleding. Om de dimensies van herstel vast te leggen, zullen de onderzoekers de Core Outcome Measure for Recovery gebruiken, die is aanbevolen voor gebruik in COVID-19-onderzoek.

Kwaliteit van het leven:

De onderzoekers hebben toestemming gekregen van EuroQol om de EQ-5D-5L vragenlijst te gebruiken om de kwaliteit van leven van de patiënt vast te leggen. EQ-5D-5L beoordeelt de domeinen mobiliteit, zelfzorg, gebruikelijke dagelijkse activiteiten, algemene pijn/ongemak, angst/depressies en een algemene indruk van gezondheid. De eerste vijf domeinen worden beoordeeld van 1 tot 5, terwijl de laatste de visuele analoge schaal van 0 tot 100 gebruikt. Vanwege onze multi-etnische patiëntenpopulatie zijn de vragenlijsten vertaald in de volgende talen: Albanees, Arabisch, Engels, Ests, Farsi, Fins, Russisch, Somalisch en Zweeds. De bovengenoemde vragenlijst (versie in de Finse taal als origineel) is ook in deze talen vertaald.

Gegevensbeveiliging en toekomstig gebruik van gegevens:

Patiëntgegevens worden versleuteld en veilig bewaard door de Sponsor. Degenen die het analyseren, zullen alleen gepseudonimiseerde gegevens gebruiken en er zullen geen identificeerbare patiëntgegevens in publicaties verschijnen. Gegevens uit vragenlijsten zullen ook worden geanalyseerd met behulp van gepseudonimiseerde gegevens. De onderzoekers hebben ervoor gezorgd de vragen te beperken tot noodzakelijke en klinisch relevante aspecten die verband houden met langdurige COVID.

Primaire uitkomstvariabelen:

i) Symptomen: elke 20 symptomen tussen de twee behandelarmen zullen worden vergeleken. Deze worden als volgt gemeten; elk bereik van 0 tot 3 (0 = geen symptoom. 1 = symptoom bestaat en veroorzaakt weinig hinder. 2 = symptoom bestaat en veroorzaakt matige hinder. 3 = Symptoom bestaat en veroorzaakt ernstige hinder.) ii) KvL: de EQ-5D-5L gebruiken om domeinspecifieke scores tussen de twee behandelarmen te vergelijken.

Aanvullende variabelen (na 1 of 2 jaar; afhankelijk van toekomstige financiering en ethische goedkeuringsbeslissingen; momenteel heeft de studie alleen ethische goedkeuring voor long-COVID- en kwaliteit van leven-beoordelingen):

• Registergegevens: Mortaliteitsgegevens zullen worden verkregen van Digital and Population Data Services Agency (Finnish Digital Agency)). Onderliggende doodsoorzaken zullen worden verkregen van Statistics Finland en worden geclassificeerd volgens de International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, 10e herziening). In overeenstemming met de Finse regelgeving is er geen toestemming vereist van de studiepatiënten om informatie te verkrijgen over hun censusgegevens, vitale status en doodsoorzaken voor registratieonderzoek. Comorbiditeit zal worden verkregen van het Finse Instituut voor Gezondheid en Welzijn THL. Deze zullen worden uitgevoerd door het nationale identificatienummer van de patiënt te koppelen aan registerrecords. Deze studie is waarschijnlijk niet goed genoeg om veranderingen in mortaliteit te meten; het is echter belangrijk om op de hoogte te zijn van de vitale status voor de algehele follow-up van studiedeelnemers.
• Spirometrieparameters zijn continue variabelen als absolute waarden (liter = L; liter per seconde = L/s), percentage van referentiewaarden en z-waarden. Deze omvatten VC, FVC, FEV1, FEV1/VC, peak expiratoire flow (PEF), de maximale expiratoire flow bij 50% (MEF50) en de geforceerde expiratoire tijd (FET). Spirometrie zal worden uitgevoerd met een bronchusverwijdende test om de veranderingen tussen baseline en na bronchusverwijding te beoordelen. De diffusiecapaciteitsparameter DLCO is een continue variabele met ml/min/mmHg als eenheid.
• Volledige genomen zullen worden gesequenced om single-nucleotide polymorfismen te identificeren die zouden associëren met langdurige COVID-symptomen en het effect van imatinib of infliximab.

Subgroepanalyses:

Voor de primaire uitkomsten zal een a priori geplande subgroepanalyse worden uitgevoerd om na te gaan of de patiënt zuurstof nodig had bij ziekenhuisopname (de onderzoekers veronderstellen dat het behandeleffect groter is voor degenen zonder extra zuurstof dan voor degenen met extra zuurstof bij ziekenhuisopname).

Vergelijkingen tussen de twee behandelingsarmen zullen als volgt worden uitgevoerd:

• Beschrijvende statistieken: beschrijvende statistieken worden gepresenteerd met getallen en percentages voor categorische variabelen en gemiddelden, standaarddeviatie en bereik voor continue variabelen. In het geval van duidelijk scheve continue variabelen, worden ze gepresenteerd met mediaan, interkwartielbereik (25e en 75e percentiel) en bereik. Demografische gegevens en basislijnkenmerken zullen worden gepresenteerd met beschrijvende statistieken zonder enige hypothesetoetsing.
• Continue variabelen zullen worden onderworpen aan gemengde modellen met herhaalde metingen of geschikte niet-parametrische alternatieven.
• Binaire responsvariabelen zullen worden geanalyseerd met behulp van logistische regressie (eventueel aanpassen voor afhankelijkheden binnen de proefpersoon door gegeneraliseerde schattingsvergelijkingen of gemengde modellen) of chi-kwadraat/Mantel-Haenszel-testen.
• Als wordt aangenomen dat ontbrekende gegevens een significant effect hebben op de conclusies van het onderzoek, zullen gevoeligheidsanalyses met verschillende methoden voor het omgaan met ontbrekende gegevens worden opgenomen.