SOLIDARITY Finland Plus Long-COVID

O SOLIDARITY Finland Plus Long-COVID é o acompanhamento de longo prazo do estudo SOLIDARITY Finland Plus. Com ajustes locais, este ensaio clínico segue o protocolo básico da OMS. O SOLIDARITY Finland (Plus) é um ensaio clínico adaptativo, randomizado e aberto que avalia a segurança e a eficácia do imatinibe, infliximabe e o padrão local de tratamento em pacientes adultos hospitalizados diagnosticados com COVID-19.)

População do estudo:

A população do estudo consiste em pacientes adultos (18 anos ou mais) com SARS-2-CoV-2 confirmado laboratorialmente, internados na enfermaria do hospital ou na unidade de terapia intensiva (UTI). Pacientes hospitalares adultos, com COVID-19 definitivo e, de acordo com o médico responsável, sem contraindicação para os medicamentos do estudo foram inseridos no sistema eletrônico de coleta de dados on-line e alocados aleatoriamente (1:1:1, se não houver contraindicações) entre:

1. apenas o padrão local de atendimento ou
2. padrão local de atendimento mais imatinibe oral (até a alta ou até 14 dias) ou
3. padrão local de atendimento mais uma única infusão intravenosa de infliximabe.

Critério de exclusão:

Existem vários critérios de exclusão específicos para medicamentos. As contra-indicações a serem randomizadas para o braço de estudo do infliximabe incluem tuberculose, hepatite B, infecção bacteriana grave, insuficiência cardíaca instável, esclerose múltipla ou hipersensibilidade ao infliximabe, ou uso regular anterior de medicamentos biológicos com efeitos imunomoduladores. As contraindicações para randomização ao imatinibe incluem hepatite B, cirrose hepática e hipersensibilidade ao imatinibe.

Além dos critérios de exclusão específicos do medicamento, o estudo também possui vários critérios gerais de exclusão. Estes incluem prognóstico muito ruim devido a comorbidade (uma expectativa de vida inferior a três meses), relação ASAT/ALAT cinco vezes acima do limite superior, insuficiência renal grave (TFG < 30), infarto agudo do miocárdio ou angina pectoris instável, gravidez ou amamentação.

Os pacientes hospitalizados são recrutados a partir de agosto de 2021 nos hospitais participantes do estudo SOLIDARITY Finland Plus. Durante o recrutamento de pacientes e antes da randomização, os seguintes dados devem ser coletados (através do banco de dados da OMS):

1. médico hospitalar e randomizador
2. confirmação de que o paciente deu consentimento
3. identificadores do paciente, idade e sexo
4. principais comorbidades, incluindo diabetes, doença cardíaca, doença pulmonar crônica, doença hepática crônica, asma, infecção por HIV, obesidade
5. data de internação

6. Gravidade da COVID por

   1. suporte respiratório possível: sem oxigênio, oxigênio de baixo fluxo, oxigênio nasal de alto fluxo, ventilação não invasiva, ventilação invasiva e ECMO.
   2. SpO2 (%) e frequência respiratória.
7. Anomalias de imagem.
8. Drogas do estudo disponíveis localmente.

Consentimento:

Todos os pacientes em perspectiva para o acompanhamento de longo prazo já consentiram com o SOLIDARITY Finland Plus durante a internação. No SOLIDARITY Finland Plus Long-COVID, os pacientes receberão, por correio, uma carta informativa, formulário de consentimento e questionários. A correspondência será enviada três dias antes dos três pontos de acompanhamento, que são seis meses, um e dois anos. Os pacientes podem responder i) enviando de volta os documentos preenchidos, ii) agendando um telefonema com um investigador para uma entrevista ou iii) recusando a participação. Se o paciente não responder em 21 dias (a partir do dia em que os investigadores enviaram o questionário ao paciente), os investigadores enviarão um lembrete por correio e, se não houver resposta, os investigadores abordarão o paciente por telefone em cerca de 14 (12-15) dias a partir do e-mail de lembrete. A ligação telefônica será tentada duas vezes: durante e após o horário comercial. Se o paciente não atender o telefone, os investigadores também enviarão uma mensagem de texto para informá-los sobre o motivo de nossa tentativa de ligação.

Questionário (sintomas e características):

Nossa equipe multidisciplinar de médicos, metodologistas e parceiros de pacientes desenvolveu um questionário que registra informações básicas do paciente. Este questionário já foi usado no acompanhamento de longo prazo de pacientes que receberam remdesivir no estudo SOLIDARITY Finland. As perguntas incluem i) data de preenchimento do questionário, ii) idade, iii) altura e peso, iv) tabagismo (nunca, ex-fumante, fumante atual), v) possíveis comorbidades e se diagnosticado antes ou depois do COVID-19 -infecção (apneia obstrutiva do sono, acidente vascular cerebral, doença arterial coronariana, diabetes, hipertensão, câncer e qualquer doença psiquiátrica), vi) emprego (estudante, desempregado, empregado, auxílio-doença, aposentado), vii) capacidade de trabalho em comparação com o pré -estado de COVID-19, viii) consultas médicas devido a sintomas associados ao COVID-19, ix) síndrome de COVID-19 longa diagnosticada por médico. Os questionários também documentarão sintomas de longo prazo. Sintomas relevantes de COVID-19 prolongados (no total 20) foram identificados em publicações recentes e artigos de revisão. Este mesmo questionário será usado em um e dois anos. Os sintomas de esforço e cardiopulmonares potencialmente relacionados ao COVID incluem fadiga, mal-estar pós-esforço, dispneia durante o exercício, desconforto torácico, palpitações, tosse e descargas mucosas respiratórias. Os principais sintomas neuropsiquiátricos potencialmente relacionados ao COVID incluem fadiga generalizada, déficits de atenção e memória, dificuldades para dormir, depressão e ansiedade, tontura e até distúrbios sensoriais, como parestesias e alterações na percepção do paladar ou do olfato. Outros sintomas comumente encontrados potencialmente relacionados ao COVID incluem dores generalizadas (dores musculares e articulares, dor de cabeça), erupção cutânea, náusea e febre. A carga de cada sintoma individual é uma variável ordinal e será graduada de 0 a 3, onde 0 representa nenhum sintoma, 1 representa incômodo leve, 2 incômodo moderado e 3 incômodo severo devido ao sintoma. A dispneia é avaliada de acordo com a escala de dispneia do Conselho de Pesquisa Médica Modificada (mMRC) de 0 a 4, onde 0 representa dispneia apenas com exercícios extenuantes e 4 a presença de dispneia mesmo com atividade física leve, por exemplo, vestir roupas. Para capturar as dimensões da recuperação, os investigadores usarão o Core Outcome Measure for Recovery, que foi recomendado para uso na pesquisa do COVID-19.

Qualidade de vida:

Os investigadores obtiveram permissão da EuroQol para usar o questionário EQ-5D-5L para registrar a qualidade de vida do paciente. O EQ-5D-5L avalia os domínios de mobilidade, autocuidado, atividades diárias habituais, dor/desconforto geral, ansiedade/depressão e impressão geral de saúde. Os primeiros cinco domínios são graduados de 1 a 5, enquanto o último utiliza a escala visual analógica de 0 a 100. Devido à nossa população multiétnica de pacientes, os questionários foram traduzidos para os seguintes idiomas: albanês, árabe, inglês, estoniano, farsi, finlandês, russo, somali e sueco. O questionário acima mencionado (versão em finlandês como original) também foi traduzido para esses idiomas.

Segurança de dados e uso futuro de dados:

As informações do paciente serão criptografadas e mantidas em segurança pelo Patrocinador. Aqueles que o analisarem usarão apenas dados pseudonimizados e nenhum detalhe identificável do paciente aparecerá nas publicações. Os dados dos questionários também serão analisados ​​usando dados pseudonimizados. Os investigadores tiveram o cuidado de limitar as perguntas aos aspectos necessários e clinicamente relevantes relacionados ao COVID longo.

Variáveis ​​de resultado primário:

i) Sintomas: Cada 20 sintomas entre os dois braços de tratamento serão comparados. Estes são medidos da seguinte forma; cada intervalo de 0 a 3 (0 = Sem sintoma. 1 = Existe sintoma e causa pequeno incômodo. 2 = Existe sintoma e causa incômodo moderado. 3 = O sintoma existe e causa grande incômodo.) ii) QoL: Usando o EQ-5D-5L para comparar pontuações específicas de domínio entre os dois braços de tratamento.

Variáveis ​​adicionais (em 1 ou 2 anos; dependendo do futuro financiamento e decisões éticas de aprovação; atualmente, o estudo tem aprovação ética apenas para avaliações de longo prazo de COVID e qualidade de vida):

• Dados de registro: Os dados de mortalidade serão obtidos da Agência de Serviços de Dados Digitais e Populacionais (Agência Digital Finlandesa)). As causas básicas de morte serão obtidas do Statistics Finland e classificadas de acordo com a Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas Relacionados à Saúde, 10ª revisão). De acordo com os regulamentos finlandeses, nenhum consentimento será exigido dos pacientes do estudo para obter informações sobre seus dados censitários, estado vital e causas de morte para fins de pesquisa de registro. A comorbidade será obtida do Instituto Finlandês de Saúde e Bem-Estar THL. Estas serão realizadas por meio da vinculação do número nacional de identificação do paciente aos registros cadastrais. É improvável que este estudo tenha boa potência para medir mudanças na mortalidade; no entanto, estar ciente do estado vital é importante para o acompanhamento geral dos participantes do estudo.
• Os parâmetros de espirometria são variáveis ​​contínuas como valores absolutos (litros = L; litros por segundo = L/s), porcentagem de valores de referência e valores-z. Estes incluem VC, FVC, FEV1, FEV1/VC, pico de fluxo expiratório (PEF), o fluxo expiratório máximo a 50% (MEF50) e o tempo expiratório forçado (FET). A espirometria será realizada com um teste de broncodilatador para avaliar as mudanças entre a linha de base e após a broncodilatação. O parâmetro de capacidade de difusão DLCO é uma variável contínua com ml/min/mmHg como unidade.
• Genomas inteiros serão sequenciados para identificar polimorfismos de nucleotídeo único que se associariam a sintomas longos de COVID e ao efeito de imatinibe ou infliximabe.

Análises de subgrupo:

Para os desfechos primários, uma análise de subgrupo planejada a priori será realizada para saber se o paciente precisava de oxigenação na admissão hospitalar (os investigadores levantam a hipótese de que o efeito do tratamento é maior para aqueles sem oxigênio extra do que para aqueles com oxigênio extra na admissão hospitalar).

As comparações entre os dois braços de tratamento serão realizadas da seguinte forma:

• Estatísticas descritivas: As estatísticas descritivas serão apresentadas com números e porcentagens para variáveis ​​categóricas e médias, desvio padrão e intervalo para variáveis ​​contínuas. No caso de variáveis ​​contínuas claramente assimétricas, elas serão apresentadas com mediana, intervalo interquartil (25º e 75º percentis) e intervalo. As características demográficas e de linha de base serão apresentadas com estatísticas descritivas sem qualquer teste de hipótese.
• Variáveis ​​contínuas serão submetidas a modelos mistos de medidas repetidas ou alternativas não paramétricas apropriadas.
• Variáveis ​​de resposta binária serão analisadas usando regressão logística (possivelmente ajustando para dependências dentro do assunto por equações de estimativa generalizada ou modelos mistos) ou testes qui-quadrado/Mantel-Haenszel.
• Se os dados ausentes forem considerados como tendo um efeito significativo nas conclusões do estudo, serão incluídas análises de sensibilidade com diferentes métodos para lidar com os dados ausentes.