SOLIDARITET Finland Plus Long-COVID

SOLIDARITY Finland Plus Long-COVID er den langsigtede opfølgning af SOLIDARITY Finland Plus forsøget. Med lokale justeringer følger dette kliniske forsøg WHO's kerneprotokol. SOLIDARITY Finland (Plus) er et adaptivt, randomiseret, åbent klinisk forsøg, der evaluerer sikkerheden og effektiviteten af ​​imatinib, infliximab og lokal behandlingsstandard hos indlagte voksne patienter diagnosticeret med COVID-19.)

Undersøgelsespopulation:

Studiepopulationen består af voksne patienter (18 år og ældre) med laboratoriebekræftet SARS-2-CoV-2, som er indlagt på hospitalsafdelingen eller intensivafdelingen (ICU). Voksne hospitalspatienter med decideret COVID-19 og ifølge den ansvarlige læge ingen kontraindikation til undersøgelsesmedicinen blev indtastet i det online elektroniske dataindsamlingssystem og tilfældigt fordelt (1:1:1, hvis ingen kontraindikationer) mellem:

1. den lokale plejestandard alene eller
2. lokal standard for pleje plus oral imatinib (indtil udskrivelse eller op til 14 dage) eller
3. lokal standard for pleje plus en enkelt intravenøs infusion af infliximab.

Ekskluderingskriterier:

Der er flere lægemiddelspecifikke eksklusionskriterier. Kontraindikationer, der skal randomiseres til infliximab-undersøgelsesarmen, omfatter tuberkulose, hepatitis B, alvorlig bakteriel infektion, ustabil hjerteinsufficiens, multipel sklerose eller overfølsomhed over for infliximab eller tidligere regelmæssig brug af biologisk medicin med immunmodulerende virkning. Kontraindikationer, der skal randomiseres til imatinib, omfatter hepatitis B, levercirrhose og overfølsomhed over for imatinib.

Foruden lægemiddelspecifikke eksklusionskriterier har forsøget også flere generelle eksklusionskriterier. Disse omfatter meget dårlig prognose på grund af komorbiditet (anslået mindre end tre måneders forventet levetid), ASAT/ALAT-forhold over fem gange den øvre grænse, alvorlig nyresvigt (GFR < 30), akut myokardieinfarkt eller ustabil angina pectoris, graviditet eller amning.

Hospitalsindlagte patienter rekrutteres fra august 2021 og frem på deltagende hospitaler til SOLIDARITY Finland Plus-forsøget. Under patientrekruttering og før randomisering skal følgende data indsamles (via WHO-databasen):

1. hospital og randomiseringslæge
2. bekræftelse på, at patienten har givet samtykke
3. patientidentifikatorer, alder og køn
4. store følgesygdomme, herunder diabetes, hjertesygdomme, kronisk lungesygdom, kronisk leversygdom, astma, HIV-infektion, fedme
5. indlæggelsesdato

6. COVID-sværhedsgrad ved

   1. mulig åndedrætsstøtte: ingen ilt, lavt flow oxygen, high flow nasal oxygen, non-invasiv ventilation, invasiv ventilation og ECMO.
   2. SpO2 (%) og respirationsfrekvens.
7. Imaging abnormiteter.
8. Lokalt tilgængelige undersøgelsesmidler.

Samtykke:

Alle potentielle patienter til langtidsopfølgningen har allerede givet samtykke til SOLIDARITY Finland Plus under deres hospitalsophold. I SOLIDARITY Finland Plus Long-COVID vil patienter via post modtage et informationsbrev, samtykkeerklæring og spørgeskemaer. Mailen vil blive sendt tre dage før de tre opfølgningstidspunkter, som er på seks måneder, et og to år. Patienter kan svare ved i) at sende de udfyldte dokumenter tilbage, ii) planlægge et telefonopkald med en investigator til et interview eller iii) afslå deltagelse. Hvis patienten ikke svarer inden for 21 dage (fra den dag investigatorerne sendte spørgeskemaet til patienten), sender investigatorerne en påmindelse pr. mail, og hvis der ikke kommer et svar, vil efterforskerne kontakte patienten via telefon omkring 14 (12-15) dage fra rykkermailen. Telefonopkaldet vil blive forsøgt to gange: i og efter kontortid. Hvis patienten ikke tager telefonen, sender efterforskerne også en sms for at informere dem om årsagen til vores forsøg på telefonopkald.

Spørgeskema (symptomer og karakteristika):

Vores tværfaglige team af klinikere, metodologer og patientpartnere udviklede et spørgeskema, der registrerer grundlæggende patientoplysninger. Dette spørgeskema har allerede været i brug i forbindelse med langtidsopfølgning af patienter, der fik remdesivir i SOLIDARITY Finland-studiet. Spørgsmålene omfatter i) dato for udfyldelse af spørgeskemaet, ii) alder, iii) højde og vægt, iv) rygestatus (aldrig, tidligere ryger, nuværende ryger), v) mulige komorbiditeter, og om diagnosticeret før eller efter COVID-19 -infektion (obstruktiv søvnapnø, slagtilfælde, kranspulsåresygdom, diabetes, hypertension, kræft og enhver psykiatrisk sygdom), vi) beskæftigelse (studerende, arbejdsløs, beskæftiget, sygedagpenge, pensioneret), vii) arbejdsevne i forhold til før -COVID-19 tilstand, viii) lægebesøg på grund af symptomer forbundet med COVID-19, ix) lægediagnosticeret long-COVID-19 syndrom. Spørgeskemaer vil også dokumentere langvarige symptomer. Relevante long-COVID-19-symptomer (i alt 20) blev identificeret fra nyere publikationer og oversigtsartikler. Det samme spørgeskema vil blive brugt efter et og to år. Anstrengelses- og kardiopulmonale symptomer, der potentielt er relateret til COVID, omfatter træthed, utilpashed efter anstrengelse, dyspnø under træning, ubehag i brystet, hjertebanken, hoste og udslip fra luftvejene. De vigtigste neuropsykiatriske symptomer, der potentielt er relateret til COVID, omfatter generaliseret træthed, opmærksomheds- og hukommelsessvigt, søvnbesvær, depression og angst, svimmelhed og endda føleforstyrrelser såsom paræstesier og ændringer i smags- eller lugteopfattelser. Andre almindeligt forekommende symptomer, der potentielt er relateret til COVID, omfatter udbredte smerter (muskel- og ledsmerter, hovedpine), hududslæt, kvalme og feber. Belastningen fra hvert enkelt symptom er en ordinal variabel og vil blive graderet fra 0 til 3, hvor 0 repræsenterer intet symptom, 1 repræsenterer let gener, 2 moderat gener og 3 svær gener på grund af symptomet. Dyspnø vurderes i overensstemmelse med Modified Medical Research Council dyspnøskalaen (mMRC) fra 0 til 4, hvor 0 repræsenterer dyspnø kun ved anstrengende træning, og 4 tilstedeværelsen af ​​dyspnø selv ved mild fysisk aktivitet, f.eks. påklædning. For at fange dimensionerne af bedring, vil efterforskerne bruge Core Outcome Measure for Recovery, som er blevet anbefalet til brug i COVID-19-forskning.

Livskvalitet:

Efterforskerne har fået tilladelse fra EuroQol til at bruge EQ-5D-5L spørgeskemaet til at registrere patientens QoL. EQ-5D-5L vurderer domænerne mobilitet, egenomsorg, sædvanlige daglige aktiviteter, generel smerte/ubehag, angst/depression og et helhedsindtryk af helbred. De første fem domæner er karakteriseret fra 1 til 5, mens det sidste bruger den visuelle analoge skala fra 0 til 100. På grund af vores multietniske patientpopulation er spørgeskemaerne blevet oversat til følgende sprog: albansk, arabisk, engelsk, estisk, farsi, finsk, russisk, somalisk og svensk. Ovennævnte spørgeskema (finsksproget version som originalen) er også blevet oversat til disse sprog.

Datasikkerhed og fremtidig brug af data:

Patientoplysninger vil blive krypteret og opbevaret sikkert af sponsoren. De, der analyserer det, vil kun bruge pseudonymiserede data, og ingen identificerbare patientoplysninger vil blive vist i publikationer. Data fra spørgeskemaer vil også blive analyseret ved hjælp af pseudonymiserede data. Efterforskerne har sørget for at begrænse spørgsmålene til nødvendige og klinisk relevante aspekter relateret til langvarig COVID.

Primære udfaldsvariable:

i) Symptomer: Hver 20 symptomer mellem de to behandlingsarme vil blive sammenlignet. Disse måles som følger; hvert område fra 0 til 3 (0 = Intet symptom. 1 = Symptom eksisterer og forårsager små gener. 2 = Symptom eksisterer og forårsager moderat gener. 3 = Symptom eksisterer og forårsager alvorlig gener.) ii) QoL: Brug af EQ-5D-5L til at sammenligne domænespecifikke scores mellem de to behandlingsarme.

Yderligere variabler (ved 1 eller 2 år; afhængigt af fremtidig finansiering og etiske godkendelsesbeslutninger; i øjeblikket har undersøgelsen kun etisk godkendelse til lang-COVID og livskvalitetsvurderinger):

• Registerdata: Dødelighedsdata vil blive indhentet fra Digital and Population Data Services Agency (Finish Digital Agency)). Underliggende dødsårsager vil blive indhentet fra Finlands Statistik og klassificeret i henhold til International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, 10. revision). I overensstemmelse med de finske regler kræves der ikke noget samtykke fra undersøgelsespatienterne for at indhente oplysninger om deres folketællingsdata, vitale status og dødsårsager til registerforskningsformål. Comorbiditet vil blive opnået fra det finske institut for sundhed og velfærd THL. Disse vil blive udført ved at knytte patientens nationale identifikationsnummer til registerregistreringer. Denne undersøgelse er usandsynligt veldrevet til at måle ændringer i dødelighed; dog er det vigtigt at være opmærksom på den vitale status for den overordnede opfølgning af studiedeltagere.
• Spirometriparametre er kontinuerte variable som absolutte værdier (liter = L; liter pr. sekund = L/s), procentdel af referenceværdier og z-værdier. Disse omfatter VC, FVC, FEV1, FEV1/VC, peak eksspiratorisk flow (PEF), det maksimale eksspiratoriske flow ved 50 % (MEF50) og den forcerede udåndingstid (FET). Spirometri vil blive udført med en bronkodilatatortest for at vurdere ændringerne mellem baseline og efter bronkodilation. Diffuserende kapacitetsparameter DLCO er en kontinuerlig variabel med ml/min/mmHg som enhed.
• Hele genomer vil blive sekventeret for at identificere enkeltnukleotidpolymorfier, der vil associere med langvarige COVID-symptomer og virkningen af ​​imatinib eller infliximab.

Undergruppeanalyser:

For de primære udfald vil der blive udført a priori planlagt undergruppeanalyse for, om patienten havde behov for iltning ved hospitalsindlæggelse (forskerne antager, at behandlingseffekten er større for dem uden ekstra ilt end dem med ekstra ilt ved indlæggelse).

Sammenligninger mellem de to behandlingsarme vil blive udført som følger:

• Beskrivende statistik: Beskrivende statistik vil blive præsenteret med tal og procenter for kategoriske variabler og middelværdier, standardafvigelse og interval for kontinuerte variable. I tilfælde af tydeligt skæve kontinuerte variable vil de blive præsenteret med median, interkvartilområde (25. og 75. percentiler) og interval. Demografi og baseline karakteristika vil blive præsenteret med beskrivende statistik uden nogen hypotesetestning.
• Kontinuerlige variabler vil være genstand for gentagne mål blandede modeller eller passende ikke-parametriske alternativer.
• Binære responsvariabler vil blive analyseret ved hjælp af logistisk regression (muligvis justering for afhængigheder inden for emnet ved generaliserede estimerende ligninger eller blandede modeller) eller chi-square/Mantel-Haenszel-tests.
• Hvis manglende data vurderes at have en væsentlig effekt på forsøgets konklusioner, vil følsomhedsanalyser med forskellige metoder til håndtering af manglende data indgå.