SOLIDARITET Finland Plus Long-COVID

SOLIDARITY Finland Plus Long-COVID er den langsiktige oppfølgingen av SOLIDARITY Finland Plus-studien. Med lokale justeringer følger denne kliniske studien WHOs kjerneprotokoll. SOLIDARITY Finland (Plus) er en adaptiv, randomisert, åpen klinisk studie som evaluerer sikkerheten og effekten av imatinib, infliksimab og lokal behandlingsstandard hos voksne pasienter på sykehus diagnostisert med COVID-19.)

Studiepopulasjon:

Studiepopulasjonen består av voksne pasienter (18 år og eldre) med laboratoriebekreftet SARS-2-CoV-2, som er innlagt på sykehusavdeling eller intensivavdeling (ICU). Voksne sykehuspasienter, med sikker covid-19 og, ifølge ansvarlig lege, ingen kontraindikasjoner for studiemedikamentene ble lagt inn i det elektroniske elektroniske datainnsamlingssystemet og tilfeldig fordelt (1:1:1, hvis ingen kontraindikasjoner) mellom:

1. den lokale omsorgsstandarden alene eller
2. lokal standard for omsorg pluss oral imatinib (frem til utskrivning eller opptil 14 dager) eller
3. lokal behandlingsstandard pluss en enkelt intravenøs infusjon av infliksimab.

Ekskluderingskriterier:

Det er flere legemiddelspesifikke eksklusjonskriterier. Kontraindikasjoner som skal randomiseres til infliksimab-studiegruppen inkluderer tuberkulose, hepatitt B, alvorlig bakteriell infeksjon, ustabil hjertesvikt, multippel sklerose eller overfølsomhet overfor infliksimab, eller tidligere regelmessig bruk av biologisk medisin med immunmodulerende effekter. Kontraindikasjoner som skal randomiseres til imatinib inkluderer hepatitt B, levercirrhose og overfølsomhet overfor imatinib.

I tillegg til legemiddelspesifikke eksklusjonskriterier har forsøket også flere generelle eksklusjonskriterier. Disse inkluderer svært dårlig prognose på grunn av komorbiditet (anslått mindre enn tre måneders forventet levealder), ASAT/ALAT-forhold over fem ganger øvre grense, alvorlig nyresvikt (GFR < 30), akutt hjerteinfarkt eller ustabil angina pectoris, graviditet eller amming.

Innlagte pasienter rekrutteres fra august 2021 og utover til deltakende sykehus til SOLIDARITY Finland Plus-studien. Under pasientrekruttering og før randomisering skal følgende data samles inn (via WHO-databasen):

1. sykehus og randomiseringslege
2. bekreftelse på at pasienten har gitt samtykke
3. pasientidentifikatorer, alder og kjønn
4. store komorbiditeter, inkludert diabetes, hjertesykdom, kronisk lungesykdom, kronisk leversykdom, astma, HIV-infeksjon, fedme
5. sykehusinnleggelsesdato

6. COVID-alvorlighetsgrad ved

   1. mulig åndedrettsstøtte: ingen oksygen, lavstrøms oksygen, høystrøms nasal oksygen, ikke-invasiv ventilasjon, invasiv ventilasjon og ECMO.
   2. SpO2 (%) og respirasjonsfrekvens.
7. Imaging abnormiteter.
8. Lokalt tilgjengelige studiemedisiner.

Samtykke:

Alle potensielle pasienter for langtidsoppfølgingen har allerede samtykket til SOLIDARITY Finland Plus under sykehusoppholdet. I SOLIDARITY Finland Plus Long-COVID vil pasienter motta, per post, et informasjonsbrev, samtykkeskjema og spørreskjemaer. Posten vil bli sendt tre dager før de tre oppfølgingstidspunktene, som er på seks måneder, ett og to år. Pasienter kan svare ved å i) sende tilbake de utfylte dokumentene, ii) avtale en telefonsamtale med en etterforsker for et intervju, eller iii) avslå deltakelse. Hvis pasienten ikke svarer innen 21 dager (fra den dagen etterforskerne sendte spørreskjemaet til pasienten), vil etterforskerne sende en påminnelse per post, og hvis det ikke kommer noe svar, vil etterforskerne henvende seg til pasienten via telefon ca. 14 (12-15) dager fra påminnelsesposten. Telefonsamtalen vil bli forsøkt to ganger: i og etter kontortid. Dersom pasienten ikke tar telefonen, vil etterforskerne også sende en tekstmelding for å informere dem om årsaken til vårt telefonforsøk.

Spørreskjema (symptomer og egenskaper):

Vårt tverrfaglige team av klinikere, metodologer og pasientpartnere utviklet et spørreskjema som registrerer grunnleggende pasientinformasjon. Dette spørreskjemaet har allerede vært i bruk ved langtidsoppfølging av pasienter som fikk remdesivir i SOLIDARITY Finland-studien. Spørsmålene inkluderer i) dato for utfylling av spørreskjemaet, ii) alder, iii) høyde og vekt, iv) røykestatus (aldri, eks-røyker, nåværende røyker), v) mulige komorbiditeter, og om diagnostisert før eller etter COVID-19 -infeksjon (obstruktiv søvnapné, hjerneslag, koronararteriesykdom, diabetes, hypertensjon, kreft og enhver psykiatrisk sykdom), vi) sysselsetting (student, arbeidsledig, sysselsatt, sykepenger, pensjonert), vii) arbeidsevne i forhold til før -COVID-19-tilstand, viii) legebesøk på grunn av symptomer assosiert med COVID-19, ix) legediagnostisert lang-COVID-19-syndrom. Spørreskjemaer vil også dokumentere langtidssymptomer. Relevante langtids-COVID-19-symptomer (totalt 20) ble identifisert fra nyere publikasjoner og oversiktsartikler. Det samme spørreskjemaet vil bli brukt ved ett og to år. Anstrengelses- og kardiopulmonale symptomer som potensielt er relatert til COVID inkluderer tretthet, ubehag etter anstrengelse, dyspné under trening, ubehag i brystet, hjertebank, hoste og slimhinneutflod fra luftveiene. De viktigste nevropsykiatriske symptomene som potensielt er relatert til COVID inkluderer generalisert tretthet, oppmerksomhets- og hukommelsessvikt, søvnvansker, depresjon og angst, svimmelhet og til og med sensoriske forstyrrelser som parestesier og endringer i smaks- eller luktoppfatninger. Andre vanlige symptomer som potensielt er relatert til COVID inkluderer utbredte smerter (muskel- og leddsmerter, hodepine), hudutslett, kvalme og feber. Belastningen fra hvert enkelt symptom er en ordinalvariabel og vil graderes fra 0 til 3, der 0 representerer ingen symptom, 1 representerer lett plager, 2 moderat plager og 3 alvorlig plager på grunn av symptomet. Dyspné vurderes i henhold til Modified Medical Research Council dyspnéskala (mMRC) fra 0 til 4, der 0 representerer dyspné kun ved anstrengende trening, og 4 tilstedeværelse av dyspné selv ved mild fysisk aktivitet, f.eks. kle på klær. For å fange opp dimensjonene til bedring, vil etterforskerne bruke Core Outcome Measure for Recovery, som er anbefalt for bruk i COVID-19-forskning.

Livskvalitet:

Etterforskerne har fått tillatelse fra EuroQol til å bruke EQ-5D-5L spørreskjemaet til å registrere pasientens QoL. EQ-5D-5L vurderer domenene mobilitet, egenomsorg, vanlige daglige aktiviteter, generelle smerter/ubehag, angst/depresjoner og et helhetsinntrykk av helse. De fem første domenene graderes fra 1 til 5, mens det siste bruker den visuelle analoge skalaen fra 0 til 100. På grunn av vår multietniske pasientpopulasjon er spørreskjemaene oversatt til følgende språk: albansk, arabisk, engelsk, estisk, farsi, finsk, russisk, somalisk og svensk. Det ovennevnte spørreskjemaet (finskspråklig versjon som original) er også oversatt til disse språkene.

Datasikkerhet og fremtidig bruk av data:

Pasientinformasjon vil bli kryptert og oppbevart sikkert av sponsoren. De som analyserer det vil kun bruke pseudonymiserte data, og ingen identifiserbare pasientdetaljer vil vises i publikasjoner. Data fra spørreskjemaer vil også bli analysert ved bruk av pseudonymiserte data. Etterforskerne har sørget for å begrense spørsmålene til nødvendige og klinisk relevante aspekter knyttet til langvarig COVID.

Primære utfallsvariabler:

i) Symptomer: Hvert 20. symptom mellom de to behandlingsarmene vil bli sammenlignet. Disse måles som følger; hvert område fra 0 til 3 (0 = Ingen symptom. 1 = Symptom eksisterer og forårsaker liten plage. 2 = Symptom eksisterer og forårsaker moderat plager. 3 = Symptom eksisterer og forårsaker alvorlig plage.) ii) QoL: Bruke EQ-5D-5L for å sammenligne domenespesifikke skårene mellom de to behandlingsarmene.

Ytterligere variabler (ved 1 eller 2 år; avhengig av fremtidig finansiering og etiske godkjenningsbeslutninger; for øyeblikket har studien etisk godkjenning kun for langvarige COVID- og livskvalitetsvurderinger):

• Registerdata: Dødelighetsdata vil bli innhentet fra Digital and Population Data Services Agency (Finish Digital Agency)). Underliggende dødsårsaker vil bli hentet fra Statistisk sentralbyrå og klassifisert i henhold til International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, 10. revisjon). I tråd med det finske regelverket vil det ikke kreves samtykke fra studiepasientene for å innhente informasjon om deres folketellingsdata, vitale status og dødsårsaker for registerforskningsformål. Komorbiditet vil bli innhentet fra det finske instituttet for helse og velferd THL. Disse vil bli utført ved å koble pasientens nasjonale identifikasjonsnummer til registerregistrene. Denne studien er usannsynlig godt egnet til å måle endringer i dødelighet; Det er imidlertid viktig å være bevisst på vitalstatusen for den generelle oppfølgingen av studiedeltakerne.
• Spirometriparametere er kontinuerlige variabler som absolutte verdier (liter = L; liter per sekund = L/s), prosentandel av referanseverdier og z-verdier. Disse inkluderer VC, FVC, FEV1, FEV1/VC, peak expiratory flow (PEF), maksimal ekspiratorisk flow ved 50 % (MEF50) og forsert ekspirasjonstid (FET). Spirometri vil bli utført med en bronkodilatatortest for å vurdere endringene mellom baseline og etter bronkodilasjon. Diffuserende kapasitetsparameter DLCO er en kontinuerlig variabel med ml/min/mmHg som enhet.
• Hele genomene vil bli sekvensert for å identifisere enkeltnukleotidpolymorfismer som kan assosieres med langvarige COVID-symptomer og effekten av imatinib eller infliksimab.

Undergruppeanalyser:

For de primære resultatene vil det bli utført a priori planlagt undergruppeanalyse for om pasienten trengte oksygenering ved sykehusinnleggelse (etterforskerne antar at behandlingseffekten er større for de uten ekstra oksygen enn de med ekstra oksygen ved sykehusinnleggelse).

Sammenligninger mellom de to behandlingsarmene vil bli utført som følger:

• Beskrivende statistikk: Beskrivende statistikk vil bli presentert med tall og prosenter for kategoriske variabler og gjennomsnitt, standardavvik og rekkevidde for kontinuerlige variabler. Ved tydelig skjeve kontinuerlige variabler vil de bli presentert med median, interkvartilområde (25. og 75. persentil) og område. Demografi og grunnlinjekarakteristikker vil bli presentert med beskrivende statistikk uten noen hypotesetesting.
• Kontinuerlige variabler vil bli gjenstand for gjentatte tiltak blandede modeller eller passende ikke-parametriske alternativer.
• Binære responsvariabler vil bli analysert ved hjelp av logistisk regresjon (eventuelt justering for avhengigheter innenfor subjektet ved generaliserte estimeringslikninger eller blandede modeller) eller chi-square/Mantel-Haenszel-tester.
• Dersom manglende data anses å ha en vesentlig effekt på konklusjonene av forsøket, vil sensitivitetsanalyser med ulike metoder for håndtering av manglende data inkluderes.