SOLIDARITÄT Finnland Plus Long-COVID

Die SOLIDARITY Finland Plus Long-COVID ist die langfristige Fortsetzung der SOLIDARITY Finland Plus-Studie. Mit lokalen Anpassungen folgt diese klinische Studie dem Kernprotokoll der WHO. SOLIDARITY Finland (Plus) ist eine adaptive, randomisierte, offene klinische Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Imatinib, Infliximab und des lokalen Versorgungsstandards bei hospitalisierten erwachsenen Patienten mit der Diagnose COVID-19.)

Studienpopulation:

Die Studienpopulation besteht aus erwachsenen Patienten (18 Jahre und älter) mit laborbestätigtem SARS-2-CoV-2, die auf der Krankenstation oder auf der Intensivstation (ICU) aufgenommen werden. Erwachsene Krankenhauspatienten mit eindeutiger COVID-19-Erkrankung und nach Angaben des verantwortlichen Arztes ohne Kontraindikation für die Studienmedikamente wurden in das elektronische Online-Datenerfassungssystem eingegeben und nach dem Zufallsprinzip (1:1:1, wenn keine Kontraindikationen vorliegen) zwischen folgenden Personen aufgeteilt:

1. der örtliche Pflegestandard allein oder
2. lokaler Standard der Pflege plus orales Imatinib (bis zur Entlassung oder bis zu 14 Tage) oder
3. lokaler Standardversorgung plus einer einzelnen intravenösen Infusion von Infliximab.

Ausschlusskriterien:

Es gibt mehrere drogenspezifische Ausschlusskriterien. Zu den Kontraindikationen für die Randomisierung in den Infliximab-Studienarm gehören Tuberkulose, Hepatitis B, schwere bakterielle Infektionen, instabile Herzinsuffizienz, Multiple Sklerose oder Überempfindlichkeit gegen Infliximab oder die frühere regelmäßige Einnahme biologischer Medikamente mit immunmodulatorischer Wirkung. Zu den Kontraindikationen für die Randomisierung auf Imatinib gehören Hepatitis B, Leberzirrhose und Überempfindlichkeit gegen Imatinib.

Neben drogenspezifischen Ausschlusskriterien verfügt die Studie auch über mehrere allgemeine Ausschlusskriterien. Dazu gehören eine sehr schlechte Prognose aufgrund von Komorbidität (geschätzte Lebenserwartung von weniger als drei Monaten), ein ASAT/ALAT-Verhältnis über dem Fünffachen der Obergrenze, schweres Nierenversagen (GFR < 30), akuter Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris, Schwangerschaft oder Stillen.

Krankenhauspatienten werden ab August 2021 in teilnehmenden Krankenhäusern für die SOLIDARITY Finland Plus-Studie rekrutiert. Im Rahmen der Patientenrekrutierung und vor der Randomisierung sollen folgende Daten erhoben werden (über die WHO-Datenbank):

1. Krankenhaus und randomisierender Arzt
2. Bestätigung, dass der Patient seine Einwilligung gegeben hat
3. Patientenidentifikatoren, Alter und Geschlecht
4. Hauptkomorbiditäten, einschließlich Diabetes, Herzerkrankungen, chronische Lungenerkrankungen, chronische Lebererkrankungen, Asthma, HIV-Infektion, Fettleibigkeit
5. Datum des Krankenhausaufenthaltes

6. COVID-Schweregrad nach

   1. mögliche Atemunterstützung: kein Sauerstoff, Low-Flow-Sauerstoff, High-Flow-Nasensauerstoff, nicht-invasive Beatmung, invasive Beatmung und ECMO.
   2. SpO2 (%) und Atemfrequenz.
7. Bildanomalien.
8. Lokal verfügbare Studienmedikamente.

Zustimmung:

Alle potenziellen Patienten für die Langzeitnachsorge haben bereits während ihres Krankenhausaufenthalts in SOLIDARITY Finland Plus eingewilligt. Im SOLIDARITY Finland Plus Long-COVID erhalten Patienten per Post ein Informationsschreiben, eine Einverständniserklärung und Fragebögen. Die E-Mail wird drei Tage vor den drei Folgezeitpunkten, die bei sechs Monaten, einem und zwei Jahren liegen, verschickt. Patienten können antworten, indem sie i) die ausgefüllten Dokumente zurücksenden, ii) ein Telefongespräch mit einem Prüfer für ein Interview vereinbaren oder iii) die Teilnahme ablehnen. Wenn der Patient innerhalb von 21 Tagen (ab dem Tag, an dem die Prüfer den Fragebogen an den Patienten gesendet haben) nicht antwortet, senden die Prüfer eine Erinnerung per Post. Erfolgt keine Antwort, wenden sich die Prüfer telefonisch an den Patienten etwa 14 (12-15) Tage nach der Erinnerungsmail. Der Anrufversuch wird zweimal unternommen: während und nach den Bürozeiten. Wenn der Patient nicht ans Telefon geht, informieren die Ermittler ihn zusätzlich per SMS über den Grund unseres Anrufversuchs.

Fragebogen (Symptome und Merkmale):

Unser multidisziplinäres Team aus Klinikern, Methodologen und Patientenpartnern hat einen Fragebogen entwickelt, der grundlegende Patienteninformationen erfasst. Dieser Fragebogen wurde bereits bei der Langzeitnachbeobachtung von Patienten verwendet, die Remdesivir in der SOLIDARITY-Finnland-Studie erhielten. Die Fragen umfassen i) Datum des Ausfüllens des Fragebogens, ii) Alter, iii) Größe und Gewicht, iv) Raucherstatus (nie, Ex-Raucher, aktueller Raucher), v) mögliche Komorbiditäten und ob die Diagnose vor oder nach COVID-19 gestellt wurde -Infektion (obstruktive Schlafapnoe, Schlaganfall, koronare Herzkrankheit, Diabetes, Bluthochdruck, Krebs und alle psychiatrischen Erkrankungen), vi) Beschäftigung (Student, arbeitslos, angestellt, Krankengeld, Rentner), vii) Arbeitsfähigkeit im Vergleich zur vorherigen -COVID-19-Status, viii) Arztbesuche aufgrund von Symptomen im Zusammenhang mit COVID-19, ix) vom Arzt diagnostiziertes Langzeit-COVID-19-Syndrom. Mithilfe von Fragebögen werden auch Langzeitsymptome dokumentiert. Aus aktuellen Veröffentlichungen und Übersichtsartikeln wurden relevante Long-COVID-19-Symptome (insgesamt 20) identifiziert. Derselbe Fragebogen wird nach einem und zwei Jahren verwendet. Zu den Belastungs- und kardiopulmonalen Symptomen, die möglicherweise mit COVID in Zusammenhang stehen, gehören Müdigkeit, Unwohlsein nach Belastung, Atemnot während des Trainings, Brustbeschwerden, Herzklopfen, Husten und Schleimausfluss aus den Atemwegen. Zu den wichtigsten neuropsychiatrischen Symptomen, die möglicherweise mit COVID in Zusammenhang stehen, gehören allgemeine Müdigkeit, Aufmerksamkeits- und Gedächtnisdefizite, Schlafstörungen, Depressionen und Angstzustände, Schwindel und sogar sensorische Störungen wie Parästhesien und Veränderungen der Geschmacks- oder Geruchswahrnehmung. Zu den weiteren häufig auftretenden Symptomen, die möglicherweise mit COVID in Zusammenhang stehen, gehören ausgedehnte Schmerzen (Muskel- und Gelenkschmerzen, Kopfschmerzen), Hautausschlag, Übelkeit und Fieber. Die Belastung durch jedes einzelne Symptom ist eine ordinale Variable und wird von 0 bis 3 abgestuft, wobei 0 für kein Symptom, 1 für leichte Belästigung, 2 für mäßige Belästigung und 3 für schwere Belästigung aufgrund des Symptoms steht. Dyspnoe wird gemäß der Dyspnoe-Skala des Modified Medical Research Council (mMRC) von 0 bis 4 beurteilt, wobei 0 Dyspnoe nur bei anstrengender körperlicher Betätigung und 4 das Vorliegen von Dyspnoe auch bei leichter körperlicher Aktivität, z. B. dem Anziehen von Kleidung, bedeutet. Um die Dimensionen der Genesung zu erfassen, verwenden die Forscher das Core Outcome Measure for Recovery, das für die Verwendung in der COVID-19-Forschung empfohlen wurde.

Lebensqualität:

Die Forscher haben von EuroQol die Erlaubnis erhalten, den EQ-5D-5L-Fragebogen zur Aufzeichnung der Lebensqualität des Patienten zu verwenden. EQ-5D-5L bewertet die Bereiche Mobilität, Selbstpflege, übliche tägliche Aktivitäten, allgemeine Schmerzen/Beschwerden, Angstzustände/Depressionen und einen allgemeinen Gesundheitseindruck. Die ersten fünf Bereiche werden von 1 bis 5 bewertet, während der letzte die visuelle Analogskala von 0 bis 100 verwendet. Aufgrund unserer multiethnischen Patientenpopulation wurden die Fragebögen in die folgenden Sprachen übersetzt: Albanisch, Arabisch, Englisch, Estnisch, Farsi, Finnisch, Russisch, Somali und Schwedisch. Der oben genannte Fragebogen (finnische Sprachversion als Original) wurde auch in diese Sprachen übersetzt.

Datensicherheit und zukünftige Datenverwendung:

Patienteninformationen werden vom Sponsor verschlüsselt und sicher aufbewahrt. Diejenigen, die es analysieren, werden ausschließlich pseudonymisierte Daten verwenden und es werden keine identifizierbaren Patientendaten in Veröffentlichungen erscheinen. Auch Daten aus Fragebögen werden anhand pseudonymisierter Daten analysiert. Die Forscher haben darauf geachtet, die Fragen auf notwendige und klinisch relevante Aspekte im Zusammenhang mit Long-COVID zu beschränken.

Primäre Ergebnisvariablen:

i) Symptome: Es werden jeweils 20 Symptome zwischen den beiden Behandlungsarmen verglichen. Diese werden wie folgt gemessen; Jeder Bereich liegt zwischen 0 und 3 (0 = Kein Symptom. 1 = Symptom vorhanden und verursacht geringe Beschwerden. 2 = Symptom vorhanden und verursacht mäßige Beschwerden. 3 = Symptom liegt vor und verursacht schwere Beschwerden.) ii) Lebensqualität: Verwendung des EQ-5D-5L zum Vergleich domänenspezifischer Ergebnisse zwischen den beiden Behandlungsarmen.

Zusätzliche Variablen (nach 1 oder 2 Jahren; abhängig von zukünftigen Finanzierungs- und ethischen Genehmigungsentscheidungen; derzeit verfügt die Studie nur über eine ethische Genehmigung für Langzeit-COVID- und Lebensqualitätsbewertungen):

• Registerdaten: Sterblichkeitsdaten werden von der Digital and Population Data Services Agency (finnische Digitalagentur) bezogen. Die zugrunde liegenden Todesursachen werden von Statistics Finland ermittelt und gemäß der Internationalen statistischen Klassifikation von Krankheiten und damit verbundenen Gesundheitsproblemen, 10. Revision, klassifiziert. Gemäß den finnischen Vorschriften ist keine Zustimmung der Studienpatienten erforderlich, um Informationen über ihre Volkszählungsdaten, ihren Vitalstatus und ihre Todesursachen für Zwecke der Registerforschung zu erhalten. Die Komorbidität wird vom finnischen Institut für Gesundheit und Soziales THL ermittelt. Diese werden durch Verknüpfung der nationalen Patientenidentifikationsnummer mit Registrierungsunterlagen durchgeführt. Es ist unwahrscheinlich, dass diese Studie geeignet ist, Veränderungen in der Sterblichkeit zu messen; Für die allgemeine Nachsorge der Studienteilnehmer ist es jedoch wichtig, den Vitalstatus zu kennen.
• Spirometrieparameter sind kontinuierliche Variablen als Absolutwerte (Liter = L; Liter pro Sekunde = L/s), Prozentsatz der Referenzwerte und Z-Werte. Dazu gehören VC, FVC, FEV1, FEV1/VC, der maximale exspiratorische Fluss (PEF), der maximale exspiratorische Fluss bei 50 % (MEF50) und die forcierte Exspirationszeit (FET). Eine Spirometrie wird mit einem Bronchodilatatortest durchgeführt, um die Veränderungen zwischen dem Ausgangswert und nach der Bronchodilatation zu beurteilen. Der Diffusionskapazitätsparameter DLCO ist eine kontinuierliche Variable mit der Einheit ml/min/mmHg.
• Ganze Genome werden sequenziert, um Einzelnukleotid-Polymorphismen zu identifizieren, die mit Long-COVID-Symptomen und der Wirkung von Imatinib oder Infliximab in Zusammenhang stehen würden.

Untergruppenanalysen:

Für die primären Endpunkte wird eine a priori geplante Untergruppenanalyse durchgeführt, um festzustellen, ob der Patient bei der Krankenhausaufnahme eine Sauerstoffversorgung benötigte (die Forscher gehen davon aus, dass der Behandlungseffekt bei Patienten ohne zusätzlichen Sauerstoff größer ist als bei Patienten mit zusätzlichem Sauerstoff bei der Krankenhausaufnahme).

Vergleiche zwischen den beiden Behandlungsarmen werden wie folgt durchgeführt:

• Deskriptive Statistik: Deskriptive Statistiken werden mit Zahlen und Prozentsätzen für kategoriale Variablen sowie Mittelwerten, Standardabweichung und Bereich für kontinuierliche Variablen dargestellt. Im Falle deutlich verzerrter kontinuierlicher Variablen werden sie mit Median, Interquartilbereich (25. und 75. Perzentil) und Bereich dargestellt. Demografische Daten und Basismerkmale werden mit deskriptiven Statistiken ohne Hypothesentests dargestellt.
• Kontinuierliche Variablen unterliegen gemischten Modellen mit wiederholten Messungen oder geeigneten nichtparametrischen Alternativen.
• Binäre Antwortvariablen werden mithilfe logistischer Regression (möglicherweise Anpassung an subjektinterne Abhängigkeiten durch verallgemeinerte Schätzgleichungen oder gemischte Modelle) oder Chi-Quadrat-/Mantel-Haenszel-Tests analysiert.
• Wenn davon ausgegangen wird, dass fehlende Daten einen signifikanten Einfluss auf die Schlussfolgerungen des Versuchs haben, werden Sensitivitätsanalysen mit unterschiedlichen Methoden zum Umgang mit fehlenden Daten einbezogen.