SOLIDARITE Finlande Plus Long-COVID

L'essai SOLIDARITY Finland Plus Long-COVID est le suivi à long terme de l'essai SOLIDARITY Finland Plus. Avec des ajustements locaux, cet essai clinique suit le protocole de base de l'OMS. SOLIDARITY Finland (Plus) est un essai clinique adaptatif, randomisé et ouvert évaluant l'innocuité et l'efficacité de l'imatinib, de l'infliximab et des normes de soins locales chez les patients adultes hospitalisés diagnostiqués avec COVID-19.)

Population étudiée :

La population à l'étude se compose de patients adultes (18 ans et plus) atteints du SRAS-2-CoV-2 confirmé en laboratoire, qui sont admis à l'hôpital ou à l'unité de soins intensifs (USI). Les patients hospitalisés adultes, avec COVID-19 certain et, selon le médecin responsable, aucune contre-indication aux médicaments à l'étude ont été saisis dans le système de collecte de données électronique en ligne et répartis au hasard (1:1:1, s'il n'y a pas de contre-indications) entre :

1. la norme de soins locale seule ou
2. norme de soins locale plus imatinib oral (jusqu'à la sortie ou jusqu'à 14 jours) ou
3. traitement standard local plus une seule perfusion intraveineuse d'infliximab.

Critère d'exclusion:

Il existe plusieurs critères d'exclusion spécifiques aux médicaments. Les contre-indications à randomiser dans le bras de l'étude sur l'infliximab comprennent la tuberculose, l'hépatite B, une infection bactérienne grave, une insuffisance cardiaque instable, la sclérose en plaques ou une hypersensibilité à l'infliximab, ou l'utilisation régulière antérieure de médicaments biologiques ayant des effets immunomodulateurs. Les contre-indications à randomiser pour l'imatinib comprennent l'hépatite B, la cirrhose du foie et l'hypersensibilité à l'imatinib.

En plus des critères d'exclusion spécifiques au médicament, l'essai comporte également plusieurs critères d'exclusion généraux. Ceux-ci incluent un très mauvais pronostic dû à une comorbidité (une espérance de vie estimée à moins de trois mois), un rapport ASAT/ALAT supérieur à cinq fois la limite supérieure, une insuffisance rénale sévère (DFG < 30), un infarctus aigu du myocarde ou une angine de poitrine instable, une grossesse ou l'allaitement.

Les patients hospitalisés sont recrutés à partir d'août 2021 dans les hôpitaux participants à l'essai SOLIDARITY Finland Plus. Lors du recrutement des patients et avant la randomisation, les données suivantes sont à collecter (via la base de données OMS) :

1. hôpital et médecin randomisant
2. confirmation que le patient a donné son consentement
3. identifiants du patient, âge et sexe
4. principales comorbidités, y compris le diabète, les maladies cardiaques, les maladies pulmonaires chroniques, les maladies chroniques du foie, l'asthme, l'infection par le VIH, l'obésité
5. date d'hospitalisation

6. Gravité du COVID par

   1. assistance respiratoire possible : pas d'oxygène, oxygène à faible débit, oxygène nasal à haut débit, ventilation non invasive, ventilation invasive et ECMO.
   2. SpO2 (%) et fréquence respiratoire.
7. Anomalies d'imagerie.
8. Médicaments à l'étude disponibles localement.

Consentement:

Tous les patients potentiels pour le suivi à long terme ont déjà consenti à SOLIDARITY Finland Plus pendant leur séjour à l'hôpital. Dans SOLIDARITY Finland Plus Long-COVID, les patients recevront, par courrier, une lettre d'information, un formulaire de consentement et des questionnaires. Le courrier sera envoyé trois jours avant les trois points de suivi, qui sont à six mois, un et deux ans. Les patients peuvent répondre en i) renvoyant les documents remplis, ii) en planifiant un appel téléphonique avec un investigateur pour un entretien, ou iii) en refusant de participer. Si le patient ne répond pas dans les 21 jours (à compter du jour où les enquêteurs ont envoyé le questionnaire au patient), les enquêteurs enverront un rappel par courrier et, s'il n'y aura pas de réponse, alors les enquêteurs contacteront le patient par téléphone à environ 14 (12-15) jours à compter du courrier de rappel. L'appel téléphonique sera tenté deux fois : pendant et après les heures de bureau. Si le patient ne répond pas au téléphone, les enquêteurs lui enverront également un SMS pour l'informer du motif de notre tentative d'appel.

Questionnaire (symptômes et caractéristiques) :

Notre équipe multidisciplinaire de cliniciens, de méthodologistes et de patients partenaires a élaboré un questionnaire qui enregistre les informations de base sur les patients. Ce questionnaire a déjà été utilisé pour le suivi à long terme des patients ayant reçu du remdesivir dans l'essai SOLIDARITY Finland. Les questions incluent i) la date à laquelle vous avez rempli le questionnaire, ii) l'âge, iii) la taille et le poids, iv) le statut de fumeur (jamais, ex-fumeur, fumeur actuel), v) les comorbidités possibles, et si elles ont été diagnostiquées avant ou après COVID-19 -infection (apnée obstructive du sommeil, accident vasculaire cérébral, maladie coronarienne, diabète, hypertension, cancer et toute maladie psychiatrique), vi) emploi (étudiant, chômeur, employé, indemnité de maladie, retraité), vii) capacité de travail par rapport à la pré -État COVID-19, viii) visites chez le médecin en raison de symptômes associés au COVID-19, ix) syndrome du long-COVID-19 diagnostiqué par un médecin. Des questionnaires documenteront également les symptômes à long terme. Les symptômes longs du COVID-19 pertinents (au total 20) ont été identifiés à partir de publications récentes et d'articles de synthèse. Ce même questionnaire sera utilisé à un et deux ans. Les symptômes d'effort et cardiopulmonaires potentiellement liés au COVID comprennent la fatigue, le malaise post-effort, la dyspnée pendant l'exercice, l'inconfort thoracique, les palpitations, la toux et les écoulements de muqueuses respiratoires. Les principaux symptômes neuropsychiatriques potentiellement liés au COVID comprennent la fatigue généralisée, les déficits d'attention et de mémoire, les troubles du sommeil, la dépression et l'anxiété, les étourdissements et même les troubles sensoriels tels que les paresthésies et les modifications des perceptions du goût ou de l'odorat. D'autres symptômes couramment rencontrés potentiellement liés au COVID comprennent des douleurs généralisées (douleurs musculaires et articulaires, maux de tête), des éruptions cutanées, des nausées et de la fièvre. La charge de chaque symptôme individuel est une variable ordinale et sera graduée de 0 à 3, où 0 représente l'absence de symptôme, 1 représente une gêne légère, 2 une gêne modérée et 3 une gêne sévère due au symptôme. La dyspnée est évaluée conformément à l'échelle de dyspnée du Conseil de la recherche médicale modifiée (mMRC) de 0 à 4, où 0 représente la dyspnée uniquement avec un exercice intense, et 4 la présence de dyspnée même avec une activité physique légère, par exemple, s'habiller. Pour saisir les dimensions du rétablissement, les chercheurs utiliseront la mesure de résultat de base pour le rétablissement, dont l'utilisation a été recommandée dans la recherche sur la COVID-19.

Qualité de vie:

Les investigateurs ont obtenu la permission d'EuroQol d'utiliser le questionnaire EQ-5D-5L pour enregistrer la qualité de vie du patient. L'EQ-5D-5L évalue les domaines de la mobilité, des soins personnels, des activités quotidiennes habituelles, de la douleur/de l'inconfort général, de l'anxiété/de la dépression et d'une impression générale de santé. Les cinq premiers domaines sont notés de 1 à 5, tandis que le dernier utilise l'échelle visuelle analogique de 0 à 100. En raison de notre population de patients multiethnique, les questionnaires ont été traduits dans les langues suivantes : albanais, arabe, anglais, estonien, farsi, finnois, russe, somali et suédois. Le questionnaire mentionné ci-dessus (version finnoise comme l'original) a également été traduit dans ces langues.

Sécurité des données et utilisation future des données :

Les informations sur les patients seront cryptées et conservées en toute sécurité par le commanditaire. Ceux qui l'analyseront n'utiliseront que des données pseudonymisées, et aucun détail identifiable du patient n'apparaîtra dans les publications. Les données des questionnaires seront également analysées à l'aide de données pseudonymisées. Les enquêteurs ont pris soin de limiter les questions aux aspects nécessaires et cliniquement pertinents liés au long COVID.

Variables de résultat primaires :

i) Symptômes : Tous les 20 symptômes entre les deux bras de traitement seront comparés. Ceux-ci sont mesurés comme suit; chaque plage de 0 à 3 (0 = Aucun symptôme. 1 = Le symptôme existe et cause une petite gêne. 2 = Le symptôme existe et cause une gêne modérée. 3 = Le symptôme existe et cause de graves ennuis.) ii) QoL : Utilisation de l'EQ-5D-5L pour comparer les scores spécifiques au domaine entre les deux bras de traitement.

Variables supplémentaires (à 1 ou 2 ans ; en fonction des futures décisions de financement et d'approbation éthique ; actuellement, l'étude a une approbation éthique pour les évaluations de la COVID-19 et de la qualité de vie uniquement) :

• Données du registre : les données sur la mortalité seront obtenues auprès de l'Agence des services de données numériques et démographiques (Agence numérique finlandaise)). Les causes sous-jacentes de décès seront obtenues auprès de Statistics Finland et classées selon la Classification statistique internationale des maladies et des problèmes de santé connexes, 10e révision). Conformément à la réglementation finlandaise, aucun consentement ne sera requis des patients de l'étude pour obtenir des informations sur leurs données de recensement, leur statut vital et leurs causes de décès à des fins de recherche dans le registre. La comorbidité sera obtenue auprès de l'Institut finlandais pour la santé et le bien-être THL. Celles-ci seront réalisées en reliant le numéro d'identification national du patient aux dossiers du registre. Il est peu probable que cette étude soit suffisamment puissante pour mesurer les changements dans la mortalité ; cependant, la connaissance du statut vital est importante pour le suivi global des participants à l'étude.
• Les paramètres de spirométrie sont des variables continues sous forme de valeurs absolues (litres = L ; litres par seconde = L/s), pourcentage de valeurs de référence et valeurs z. Ceux-ci incluent VC, FVC, FEV1, FEV1/VC, le débit expiratoire maximal (PEF), le débit expiratoire maximal à 50 % (MEF50) et le temps expiratoire forcé (FET). La spirométrie sera réalisée avec un test bronchodilatateur pour évaluer les changements entre la ligne de base et après la bronchodilatation. Le paramètre de capacité de diffusion DLCO est une variable continue avec ml/min/mmHg comme unité.
• Des génomes entiers seront séquencés pour identifier les polymorphismes mononucléotidiques qui seraient associés aux symptômes de la longue COVID et à l'effet de l'imatinib ou de l'infliximab.

Analyses de sous-groupe :

Pour les critères de jugement principaux, une analyse de sous-groupe planifiée a priori sera effectuée pour déterminer si le patient avait besoin d'oxygénation à l'admission à l'hôpital (les enquêteurs émettent l'hypothèse que l'effet du traitement est plus important pour ceux sans oxygène supplémentaire que pour ceux avec oxygène supplémentaire à l'admission à l'hôpital).

Les comparaisons entre les deux bras de traitement seront effectuées comme suit :

• Statistiques descriptives : les statistiques descriptives seront présentées avec des nombres et des pourcentages pour les variables catégorielles et les moyennes, l'écart type et la plage pour les variables continues. Dans le cas de variables continues clairement asymétriques, elles seront présentées avec la médiane, l'intervalle interquartile (25e et 75e centiles) et l'intervalle. Les données démographiques et les caractéristiques de base seront présentées avec des statistiques descriptives sans aucun test d'hypothèse.
• Les variables continues feront l'objet de mesures répétées de modèles mixtes ou d'alternatives non paramétriques appropriées.
• Les variables de réponse binaires seront analysées à l'aide de la régression logistique (éventuellement en ajustant les dépendances intra-sujets par des équations d'estimation généralisées ou des modèles mixtes) ou des tests du chi carré/Mantel-Haenszel.
• Si les données manquantes sont considérées comme ayant un effet significatif sur les conclusions de l'essai, des analyses de sensibilité avec différentes méthodes de traitement des données manquantes seront incluses.