SOLIDARITY Finland Plus Long-COVID

SOLIDARITY Finland Plus Long-COVID je dlouhodobým pokračováním studie SOLIDARITY Finland Plus. S lokálními úpravami se tato klinická studie řídí základním protokolem WHO. SOLIDARITY Finland (Plus) je adaptivní, randomizovaná, otevřená klinická studie hodnotící bezpečnost a účinnost imatinibu, infliximabu a místní standard péče u hospitalizovaných dospělých pacientů s diagnózou COVID-19.)

Studijní populace:

Populaci studie tvoří dospělí pacienti (18 let a starší) s laboratorně potvrzeným SARS-2-CoV-2, kteří jsou přijati na nemocniční oddělení nebo na jednotku intenzivní péče (JIP). Dospělí nemocniční pacienti s definitivním onemocněním COVID-19 a podle odpovědného lékaře bez kontraindikací studovaných léků byli zapsáni do online systému elektronického sběru dat a náhodně rozděleni (1:1:1, pokud nejsou žádné kontraindikace) mezi:

1. pouze místní standard péče popř
2. místní standardní péče plus perorální imatinib (do propuštění nebo do 14 dnů) popř
3. místní standardní péče plus jedna intravenózní infuze infliximabu.

Kritéria vyloučení:

Existuje několik kritérií vyloučení specifických pro drogy. Mezi kontraindikace k randomizaci do ramene studie s infliximabem patří tuberkulóza, hepatitida B, závažná bakteriální infekce, nestabilní srdeční insuficience, roztroušená skleróza nebo hypersenzitivita na infliximab nebo předchozí pravidelné užívání biologické medikace s imunomodulačními účinky. Kontraindikace k randomizaci k imatinibu zahrnují hepatitidu B, cirhózu jater a přecitlivělost na imatinib.

Kromě specifických vylučovacích kritérií má studie také několik obecných vylučovacích kritérií. Patří mezi ně velmi špatná prognóza způsobená komorbiditou (odhadovaná délka života kratší než tři měsíce), poměr AST/ALAT nad pětinásobkem horní hranice, těžké selhání ledvin (GFR < 30), akutní infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris, těhotenství nebo kojení.

Hospitalizovaní pacienti jsou přijímáni od srpna 2021 do zúčastněných nemocnic do studie SOLIDARITY Finland Plus. Během náboru pacientů a před randomizací je třeba shromáždit následující údaje (prostřednictvím databáze WHO):

1. nemocnice a randomizující lékař
2. potvrzení, že pacient poskytl souhlas
3. identifikátory pacienta, věk a pohlaví
4. hlavní komorbidity, včetně cukrovky, srdečních onemocnění, chronického onemocnění plic, chronického onemocnění jater, astmatu, infekce HIV, obezity
5. datum hospitalizace

6. Závažnost COVID podle

   1. možná podpora dýchání: žádný kyslík, nízký průtok kyslíku, vysoký průtok nazálního kyslíku, neinvazivní ventilace, invazivní ventilace a ECMO.
   2. SpO2 (%) a frekvence dýchání.
7. Abnormality zobrazování.
8. Lokálně dostupné studijní léky.

Souhlas:

Všichni potenciální pacienti pro dlouhodobé sledování již během pobytu v nemocnici souhlasili se SOLIDARITY Finland Plus. V SOLIDARITY Finland Plus Long-COVID pacienti obdrží poštou informační dopis, formulář souhlasu a dotazníky. Pošta bude odeslána tři dny před třemi následnými časovými body, kterými jsou šest měsíců, jeden a dva roky. Pacienti mohou odpovědět i) zasláním vyplněných dokumentů zpět, ii) naplánováním telefonického hovoru s vyšetřovatelem za účelem pohovoru nebo iii) odmítnutím účasti. Pokud pacient neodpoví do 21 dnů (ode dne, kdy vyšetřovatelé zaslali pacientovi dotazník), zašlou vyšetřovatelé jednu upomínku poštou, a pokud neobdrží odpověď, vyšetřovatelé pacienta kontaktují telefonicky přibližně 14 (12-15) dnů od upomínkového e-mailu. Pokus o telefonický hovor bude proveden dvakrát: během a po pracovní době. Pokud pacient nezvedá telefon, vyšetřovatelé mu také pošlou textovou zprávu, aby jej informovali o důvodu našeho pokusu o telefonát.

Dotazník (symptomy a vlastnosti):

Náš multidisciplinární tým lékařů, metodiků a pacientských partnerů vytvořil dotazník, který zaznamenává základní informace o pacientovi. Tento dotazník se již používal při dlouhodobém sledování pacientů, kteří dostávali remdesivir ve studii SOLIDARITY Finland. Otázky zahrnují i) datum vyplnění dotazníku, ii) věk, iii) výšku a váhu, iv) kouření (nikdy, bývalý kuřák, současný kuřák), v) možná komorbidita a zda byly diagnostikovány před nebo po COVID-19 -infekce (obstrukční spánková apnoe, mrtvice, ischemická choroba srdeční, cukrovka, hypertenze, rakovina a jakékoli psychiatrické onemocnění), vi) zaměstnání (student, nezaměstnaný, zaměstnaný, nemocenská, důchodce), vii) pracovní schopnost ve srovnání s předchozím -stav COVID-19, viii) návštěvy lékaře kvůli symptomům spojeným s COVID-19, ix) lékařem diagnostikovaný syndrom dlouhodobého onemocnění COVID-19. Dotazníky budou dokumentovat i dlouhodobé příznaky. Relevantní dlouhodobé příznaky COVID-19 (celkem 20) byly identifikovány z nedávných publikací a přehledových článků. Stejný dotazník bude použit po jednom a dvou letech. Mezi námahové a kardiopulmonální symptomy potenciálně související s COVID patří únava, pozátěžová malátnost, dušnost při cvičení, nepohodlí na hrudi, bušení srdce, kašel a výtoky dýchacích sliznic. Mezi hlavní neuropsychiatrické symptomy potenciálně související s COVID patří generalizovaná únava, poruchy pozornosti a paměti, potíže se spánkem, deprese a úzkost, závratě a dokonce smyslové poruchy, jako jsou parestézie a změny vnímání chuti nebo čichu. Mezi další běžně se vyskytující příznaky potenciálně související s COVID patří rozšířené bolesti (bolesti svalů a kloubů, bolest hlavy), kožní vyrážka, nevolnost a horečka. Zátěž z každého jednotlivého symptomu je ordinální proměnná a bude odstupňována od 0 do 3, kde 0 představuje žádný symptom, 1 představuje mírné obtěžování, 2 střední obtěžování a 3 závažné obtěžování způsobené symptomem. Dušnost se hodnotí v souladu se stupnicí dušnosti Modified Medical research Council (mMRC) od 0 do 4, kde 0 představuje dušnost pouze při namáhavém cvičení a 4 přítomnost dušnosti i při mírné fyzické aktivitě, např. oblékání. K zachycení rozměrů zotavení vyšetřovatelé použijí Core Outcome Measure for Recovery, které bylo doporučeno pro použití ve výzkumu COVID-19.

Kvalita života:

Vyšetřovatelé získali povolení od EuroQol používat dotazník EQ-5D-5L k zaznamenání pacientovy QoL. EQ-5D-5L posuzuje oblasti mobility, sebeobsluhy, běžných denních činností, celkové bolesti/nepohodlí, úzkosti/depresí a celkového dojmu ze zdraví. Prvních pět domén je hodnoceno od 1 do 5, zatímco poslední používá vizuální analogovou stupnici od 0 do 100. Vzhledem k naší multietnické populaci pacientů byly dotazníky přeloženy do následujících jazyků: albánština, arabština, angličtina, estonština, perština, finština, ruština, somálština a švédština. Do těchto jazyků byl přeložen i výše zmíněný dotazník (finská jazyková verze jako originál).

Zabezpečení dat a budoucí využití dat:

Informace o pacientovi budou zašifrovány a bezpečně uchovávány sponzorem. Ti, kteří jej analyzují, budou používat pouze pseudonymizovaná data a v publikacích se neobjeví žádné identifikovatelné údaje o pacientech. Data z dotazníků budou také analyzována pomocí pseudonymizovaných dat. Vyšetřovatelé se postarali o to, aby omezili otázky na nezbytné a klinicky relevantní aspekty související s dlouhodobým onemocněním COVID.

Primární výsledné proměnné:

i) Symptomy: Bude porovnáno každých 20 symptomů mezi dvěma léčebnými rameny. Ty se měří následovně; každý rozsah od 0 do 3 (0 = žádný příznak. 1 = příznak existuje a způsobuje malé obtěžování. 2 = příznak existuje a způsobuje středně těžké obtěžování. 3 = Symptom existuje a způsobuje vážné potíže.) ii) QoL: Použití EQ-5D-5L k porovnání doménově specifických skóre mezi dvěma léčebnými rameny.

Další proměnné (po 1 nebo 2 letech; v závislosti na budoucím financování a rozhodnutích o etickém schválení; v současnosti má studie etické schválení pouze pro dlouhodobé COVID a hodnocení kvality života):

• Údaje z registru: Údaje o úmrtnosti budou získány od agentury Digital and Population Data Services Agency (finská digitální agentura). Základní příčiny smrti budou získány z Finské statistiky a klasifikovány podle Mezinárodní statistické klasifikace nemocí a přidružených zdravotních problémů, 10. revize). V souladu s finskými předpisy nebude od pacientů ve studii vyžadován žádný souhlas k získání informací o jejich údajích ze sčítání, vitálním stavu a příčinách úmrtí pro účely výzkumu v registru. Komorbidita bude získána z Finského institutu pro zdraví a sociální péči THL. Ty budou provedeny prostřednictvím propojení národního identifikačního čísla pacienta s registračními záznamy. Je nepravděpodobné, že by tato studie mohla měřit změny v úmrtnosti; nicméně vědomí vitálního stavu je důležité pro celkové sledování účastníků studie.
• Parametry spirometrie jsou spojité proměnné jako absolutní hodnoty (litry = L; litry za sekundu = L/s), procento referenčních hodnot a hodnoty z. Patří mezi ně VC, FVC, FEV1, FEV1/VC, špičkový výdechový průtok (PEF), maximální výdechový průtok při 50 % (MEF50) a čas usilovného výdechu (FET). Spirometrie bude provedena s bronchodilatačním testem k posouzení změn mezi výchozí hodnotou a po bronchodilataci. Parametr difuzní kapacity DLCO je spojitá proměnná s jednotkou ml/min/mmHg.
• Celé genomy budou sekvenovány, aby se identifikovaly jednonukleotidové polymorfismy, které by se spojovaly s dlouhodobými symptomy COVID a účinkem imatinibu nebo infliximabu.

Analýzy podskupin:

U primárních výsledků bude provedena a priori plánovaná analýza podskupin, zda pacient potřeboval oxygenaci při příjmu do nemocnice (zkoušející předpokládají, že účinek léčby je větší u pacientů bez extra kyslíku než u pacientů s extra kyslíkem při příjmu do nemocnice).

Porovnání mezi dvěma léčebnými rameny bude provedeno následovně:

• Popisná statistika: Popisná statistika bude prezentována s čísly a procenty pro kategorické proměnné a průměry, standardní odchylkou a rozsahem pro spojité proměnné. V případě jasně zkreslených spojitých proměnných budou prezentovány s mediánem, mezikvartilovým rozsahem (25. a 75. percentil) a rozsahem. Demografické a základní charakteristiky budou prezentovány s popisnými statistikami bez testování hypotéz.
• Spojité proměnné budou předmětem opakovaných měření smíšených modelů nebo vhodných neparametrických alternativ.
• Proměnné binární odezvy budou analyzovány pomocí logistické regrese (případně úpravy pro závislosti v rámci subjektu pomocí zobecněných odhadovacích rovnic nebo smíšených modelů) nebo chí-kvadrát/Mantel-Haenszelových testů.
• Pokud se má za to, že chybějící údaje mají významný vliv na závěry studie, budou zahrnuty analýzy citlivosti s různými metodami pro nakládání s chybějícími údaji.