SOLIDARIETÀ Finlandia Plus Long-COVID

SOLIDARITY Finland Plus Long-COVID è il follow-up a lungo termine dello studio SOLIDARITY Finland Plus. Con aggiustamenti locali, questo studio clinico segue il protocollo principale dell'OMS. SOLIDARITY Finland (Plus) è uno studio clinico adattivo, randomizzato, in aperto che valuta la sicurezza e l'efficacia di imatinib, infliximab e lo standard di cura locale in pazienti adulti ospedalizzati con diagnosi di COVID-19.)

Popolazione studiata:

La popolazione in studio è composta da pazienti adulti (dai 18 anni in su) con SARS-2-CoV-2 confermata in laboratorio, che sono ricoverati nel reparto ospedaliero o nell'unità di terapia intensiva (ICU). Pazienti ospedalieri adulti, con COVID-19 definito e, secondo il medico responsabile, senza controindicazioni ai farmaci in studio sono stati inseriti nel sistema di raccolta dati elettronico online e assegnati in modo casuale (1:1:1, se non c'erano controindicazioni) tra:

1. solo lo standard di cura locale o
2. standard di cura locale più imatinib orale (fino alla dimissione o fino a 14 giorni) o
3. standard di cura locale più una singola infusione endovenosa di infliximab.

Criteri di esclusione:

Esistono diversi criteri di esclusione specifici per i farmaci. Le controindicazioni da randomizzare al braccio dello studio infliximab includono tubercolosi, epatite B, grave infezione batterica, insufficienza cardiaca instabile, sclerosi multipla o ipersensibilità a infliximab o precedente uso regolare di farmaci biologici con effetti immunomodulatori. Le controindicazioni da randomizzare a imatinib includono epatite B, cirrosi epatica e ipersensibilità a imatinib.

Oltre ai criteri di esclusione specifici del farmaco, lo studio ha anche diversi criteri di esclusione generali. Questi includono prognosi molto sfavorevole a causa di comorbidità (un'aspettativa di vita stimata inferiore a tre mesi), rapporto AST/ALAT superiore a cinque volte il limite superiore, grave insufficienza renale (GFR <30), infarto miocardico acuto o angina pectoris instabile, gravidanza o l'allattamento al seno.

I pazienti ricoverati vengono reclutati dall'agosto 2021 in poi negli ospedali partecipanti allo studio SOLIDARITY Finland Plus. Durante il reclutamento dei pazienti e prima della randomizzazione, devono essere raccolti i seguenti dati (tramite il database dell'OMS):

1. medico ospedaliero e randomizzatore
2. conferma che il paziente ha fornito il consenso
3. identificativi del paziente, età e sesso
4. principali comorbilità, tra cui diabete, malattie cardiache, malattie polmonari croniche, malattie epatiche croniche, asma, infezione da HIV, obesità
5. data del ricovero

6. Gravità COVID di

   1. possibile supporto respiratorio: assenza di ossigeno, ossigeno a basso flusso, ossigeno nasale ad alto flusso, ventilazione non invasiva, ventilazione invasiva ed ECMO.
   2. SpO2 (%) e frequenza respiratoria.
7. Anomalie dell'immagine.
8. Farmaci dello studio disponibili localmente.

Consenso:

Tutti i potenziali pazienti per il follow-up a lungo termine hanno già acconsentito a SOLIDARITY Finland Plus durante la loro degenza ospedaliera. Nel SOLIDARITY Finland Plus Long-COVID, i pazienti riceveranno, per posta, una lettera informativa, un modulo di consenso e questionari. La posta verrà inviata tre giorni prima dei tre punti temporali di follow-up, che sono a sei mesi, uno e due anni. I pazienti possono rispondere i) restituendo i documenti completati, ii) programmando una telefonata con un investigatore per un colloquio o iii) rifiutando la partecipazione. Se il paziente non risponde entro 21 giorni (dal giorno in cui gli investigatori hanno inviato il questionario al paziente), gli investigatori invieranno un promemoria per posta e, se non ci sarà risposta, gli investigatori contatteranno il paziente per telefono a circa 14 (12-15) giorni dalla mail di sollecito. La telefonata verrà tentata due volte: durante e dopo l'orario di ufficio. Se il paziente non risponde al telefono, gli investigatori invieranno anche un messaggio di testo per informarli del motivo del nostro tentativo di telefonata.

Questionario (sintomi e caratteristiche):

Il nostro team multidisciplinare di medici, metodologi e partner dei pazienti ha sviluppato un questionario che registra le informazioni di base sui pazienti. Questo questionario è già stato utilizzato con il follow-up a lungo termine dei pazienti che hanno ricevuto remdesivir nello studio SOLIDARITY Finland. Le domande includono i) data di compilazione del questionario, ii) età, iii) altezza e peso, iv) stato di fumatore (mai, ex fumatore, fumatore attuale), v) possibili comorbidità e se diagnosticate prima o dopo il COVID-19 -infezione (apnea ostruttiva del sonno, ictus, malattia coronarica, diabete, ipertensione, cancro e qualsiasi malattia psichiatrica), vi) occupazione (studente, disoccupato, occupato, indennità di malattia, pensionato), vii) capacità lavorativa rispetto al pre -Stato di COVID-19, viii) visite mediche dovute a sintomi associati a COVID-19, ix) sindrome da COVID-19 lunga diagnosticata dal medico. I questionari documenteranno anche i sintomi a lungo termine. Sintomi rilevanti di COVID-19 a lungo termine (in totale 20) sono stati identificati da recenti pubblicazioni e articoli di revisione. Questo stesso questionario verrà utilizzato a uno e due anni. I sintomi da sforzo e cardiopolmonari potenzialmente correlati a COVID includono affaticamento, malessere post-sforzo, dispnea durante l'esercizio, fastidio al torace, palpitazioni, tosse e secrezioni mucose respiratorie. I principali sintomi neuropsichiatrici potenzialmente correlati a COVID includono affaticamento generalizzato, deficit di attenzione e memoria, difficoltà a dormire, depressione e ansia, vertigini e persino disturbi sensoriali come parestesie e cambiamenti nelle percezioni del gusto o dell'olfatto. Altri sintomi comunemente riscontrati potenzialmente correlati a COVID includono dolori diffusi (dolori muscolari e articolari, mal di testa), eruzioni cutanee, nausea e febbre. Il peso di ogni singolo sintomo è una variabile ordinale e sarà classificato da 0 a 3, dove 0 rappresenta nessun sintomo, 1 rappresenta un disturbo lieve, 2 un disturbo moderato e 3 un disturbo grave dovuto al sintomo. La dispnea viene valutata in accordo con la scala di dispnea del Consiglio di ricerca medica modificata (mMRC) da 0 a 4, dove 0 rappresenta la dispnea solo con esercizio intenso e 4 la presenza di dispnea anche con attività fisica lieve, ad esempio vestirsi. Per catturare le dimensioni del recupero, i ricercatori utilizzeranno la Core Outcome Measure for Recovery, che è stata raccomandata per l'uso nella ricerca COVID-19.

Qualità della vita:

Gli investigatori hanno ottenuto il permesso da EuroQol di utilizzare il questionario EQ-5D-5L per registrare la QoL del paziente. EQ-5D-5L valuta i domini di mobilità, cura di sé, attività quotidiane abituali, dolore/disagio generale, ansia/depressione e un'impressione generale di salute. I primi cinque domini sono classificati da 1 a 5, mentre l'ultimo utilizza la scala analogica visiva da 0 a 100. A causa della nostra popolazione multietnica di pazienti, i questionari sono stati tradotti nelle seguenti lingue: albanese, arabo, inglese, estone, farsi, finlandese, russo, somalo e svedese. Il suddetto questionario (versione in lingua finlandese come l'originale) è stato tradotto anche in queste lingue.

Sicurezza dei dati e uso futuro dei dati:

Le informazioni sui pazienti saranno crittografate e conservate in modo sicuro dallo Sponsor. Coloro che lo analizzeranno utilizzeranno solo dati pseudonimizzati e nessun dettaglio identificabile del paziente apparirà nelle pubblicazioni. I dati dei questionari saranno analizzati anche utilizzando dati pseudonimizzati. Gli investigatori si sono preoccupati di limitare le domande agli aspetti necessari e clinicamente rilevanti relativi al COVID lungo.

Variabili di risultato primarie:

i) Sintomi: verranno confrontati ogni 20 sintomi tra i due bracci di trattamento. Questi sono misurati come segue; ognuno va da 0 a 3 (0 = nessun sintomo. 1 = il sintomo esiste e causa un piccolo disturbo. 2 = il sintomo esiste e causa un moderato disturbo. 3 = Il sintomo esiste e causa gravi disturbi.) ii) QoL: utilizzo dell'EQ-5D-5L per confrontare i punteggi specifici del dominio tra i due bracci di trattamento.

Variabili aggiuntive (a 1 o 2 anni; a seconda del finanziamento futuro e delle decisioni di approvazione etica; attualmente lo studio ha l'approvazione etica solo per le valutazioni a lungo COVID e sulla qualità della vita):

• Dati del registro: i dati sulla mortalità saranno ottenuti dall'Agenzia per i servizi di dati digitali e sulla popolazione (Agenzia digitale finlandese)). Le cause di morte sottostanti saranno ottenute da Statistics Finland e classificate secondo la classificazione statistica internazionale delle malattie e dei problemi di salute correlati, 10a revisione). In linea con le normative finlandesi, non sarà richiesto alcun consenso da parte dei pazienti dello studio per acquisire informazioni sui propri dati censuari, stato vitale e cause di morte ai fini della ricerca anagrafica. La comorbidità sarà ottenuta dall'Istituto finlandese per la salute e il benessere THL. Questi saranno eseguiti attraverso il collegamento del numero di identificazione nazionale del paziente alle registrazioni del registro. È improbabile che questo studio sia ben dimensionato per misurare i cambiamenti nella mortalità; tuttavia, essere consapevoli dello stato vitale è importante per il follow-up generale dei partecipanti allo studio.
• I parametri spirometrici sono variabili continue come valori assoluti (litri = L; litri al secondo = L/s), percentuale dei valori di riferimento e valori z. Questi includono VC, FVC, FEV1, FEV1/VC, picco di flusso espiratorio (PEF), il massimo flusso espiratorio al 50% (MEF50) e il tempo espiratorio forzato (FET). La spirometria verrà eseguita con un test broncodilatatore per valutare i cambiamenti tra il basale e dopo la broncodilatazione. Il parametro della capacità di diffusione DLCO è una variabile continua con ml/min/mmHg come unità.
• Interi genomi saranno sequenziati per identificare i polimorfismi a singolo nucleotide che si assocerebbero ai sintomi del COVID lungo e all'effetto di imatinib o infliximab.

Analisi dei sottogruppi:

Per gli esiti primari, verrà eseguita un'analisi dei sottogruppi pianificata a priori per verificare se il paziente necessitava di ossigenazione al momento del ricovero ospedaliero (gli investigatori ipotizzano che l'effetto del trattamento sia maggiore per quelli senza ossigeno extra rispetto a quelli con ossigeno extra al ricovero ospedaliero).

I confronti tra i due bracci di trattamento saranno eseguiti come segue:

• Statistiche descrittive: le statistiche descrittive saranno presentate con numeri e percentuali per variabili e medie categoriche, deviazione standard e intervallo per variabili continue. Nel caso di variabili continue chiaramente asimmetriche, saranno presentate con mediana, intervallo interquartile (25° e 75° percentile) e intervallo. Le caratteristiche demografiche e di base saranno presentate con statistiche descrittive senza alcun test di ipotesi.
• Le variabili continue saranno soggette a modelli misti a misure ripetute o opportune alternative non parametriche.
• Le variabili di risposta binaria saranno analizzate utilizzando la regressione logistica (possibilmente correggendo le dipendenze all'interno del soggetto mediante equazioni di stima generalizzate o modelli misti) o test chi-quadrato/Mantel-Haenszel.
• Se si ritiene che i dati mancanti abbiano un effetto significativo sulle conclusioni dello studio, saranno incluse analisi di sensibilità con diversi metodi per la gestione dei dati mancanti.