SOLIDARNOŚĆ Finlandia Plus Long-COVID

SOLIDARITY Finland Plus Long-COVID to długoterminowa obserwacja badania SOLIDARITY Finland Plus. Z lokalnymi modyfikacjami to badanie kliniczne jest zgodne z podstawowym protokołem WHO. SOLIDARITY Finland (Plus) to adaptacyjne, randomizowane, otwarte badanie kliniczne oceniające bezpieczeństwo i skuteczność imatynibu, infliksymabu oraz lokalnych standardów opieki u hospitalizowanych dorosłych pacjentów, u których zdiagnozowano COVID-19.)

Badana populacja:

Populacja badana składa się z dorosłych pacjentów (18 lat i więcej) z potwierdzonym laboratoryjnie SARS-2-CoV-2, którzy są przyjmowani na oddział szpitalny lub oddział intensywnej terapii (OIOM). Pełnoletni pacjenci szpitali, z potwierdzonym COVID-19 i według odpowiedzialnego lekarza, którzy nie mieli przeciwwskazań do stosowania badanych leków, zostali wpisani do elektronicznego systemu gromadzenia danych online i losowo przydzieleni (1:1:1, jeśli nie ma przeciwwskazań) pomiędzy:

1. tylko lokalny standard opieki lub
2. lokalny standard opieki plus doustny imatynib (do wypisu ze szpitala lub do 14 dni) lub
3. lokalnego standardu opieki plus pojedynczy wlew dożylny infliksymabu.

Kryteria wyłączenia:

Istnieje kilka specyficznych dla leku kryteriów wykluczenia. Przeciwwskazania do randomizacji do ramienia badania infliksymabu obejmują gruźlicę, wirusowe zapalenie wątroby typu B, ciężkie zakażenie bakteryjne, niestabilną niewydolność serca, stwardnienie rozsiane lub nadwrażliwość na infliksymab lub wcześniejsze regularne stosowanie leków biologicznych o działaniu immunomodulującym. Przeciwwskazania do randomizacji do imatynibu obejmują zapalenie wątroby typu B, marskość wątroby i nadwrażliwość na imatynib.

Oprócz kryteriów wykluczenia specyficznych dla leku, badanie ma również kilka ogólnych kryteriów wykluczenia. Należą do nich bardzo złe rokowanie z powodu chorób współistniejących (szacowana oczekiwana długość życia poniżej trzech miesięcy), stosunek ASAT/ALAT ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy, ciężka niewydolność nerek (GFR < 30), ostry zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dusznica bolesna, ciąża lub karmienie piersią.

Hospitalizowani pacjenci są rekrutowani od sierpnia 2021 r. w uczestniczących szpitalach do badania SOLIDARITY Finland Plus. Podczas rekrutacji pacjentów i przed randomizacją należy zebrać następujące dane (za pośrednictwem bazy danych WHO):

1. lekarz szpitalny i randomizowany
2. potwierdzenie, że pacjent wyraził zgodę
3. identyfikatory pacjentów, wiek i płeć
4. głównych chorób współistniejących, w tym cukrzycy, chorób serca, przewlekłych chorób płuc, przewlekłych chorób wątroby, astmy, zakażenia wirusem HIV, otyłości
5. data hospitalizacji

6. Ciężkość COVID wg

   1. możliwe wspomaganie oddychania: brak tlenu, tlen o niskim przepływie, tlen donosowy o wysokim przepływie, wentylacja nieinwazyjna, wentylacja inwazyjna i ECMO.
   2. SpO2 (%) i częstość oddechów.
7. Zaburzenia obrazowania.
8. Lokalnie dostępne badane leki.

Zgoda:

Wszyscy potencjalni pacjenci do długoterminowej obserwacji wyrazili już zgodę na SOLIDARITY Finland Plus podczas pobytu w szpitalu. W SOLIDARITY Finland Plus Long-COVID pacjenci otrzymają pocztą list informacyjny, formularz zgody i kwestionariusze. Poczta zostanie wysłana na trzy dni przed trzema kolejnymi punktami czasowymi, czyli po sześciu miesiącach, roku i dwóch latach. Pacjenci mogą odpowiedzieć poprzez i) odesłanie wypełnionych dokumentów, ii) umówienie się na rozmowę telefoniczną z badaczem w celu przeprowadzenia wywiadu lub iii) odmowę udziału. Jeśli pacjent nie odpowie w ciągu 21 dni (od dnia wysłania kwestionariusza pacjentowi przez badaczy), badacze wyślą jedno przypomnienie pocztą, a jeśli nie będzie odpowiedzi, badacze skontaktują się z pacjentem telefonicznie około 14 (12-15) dni od wysłania wiadomości z przypomnieniem. Próba połączenia telefonicznego będzie podjęta dwukrotnie: w godzinach pracy i po godzinach. Jeśli pacjent nie odbierze telefonu, śledczy wyślą również sms, aby poinformować go o przyczynie naszej próby połączenia telefonicznego.

Kwestionariusz (objawy i charakterystyka):

Nasz multidyscyplinarny zespół klinicystów, metodologów i partnerów pacjentów opracował kwestionariusz, który rejestruje podstawowe informacje o pacjencie. Kwestionariusz ten był już używany w długoterminowej obserwacji pacjentów, którzy otrzymywali remdesivir w badaniu SOLIDARITY Finlandia. Pytania obejmują i) datę wypełnienia kwestionariusza, ii) wiek, iii) wzrost i wagę, iv) palenie (nigdy, były palacz, aktualny palacz), v) możliwe choroby współistniejące oraz to, czy zdiagnozowano je przed, czy po COVID-19 -infekcji (obturacyjny bezdech senny, udar mózgu, choroba wieńcowa, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, nowotwory i wszelkie choroby psychiczne), vi) zatrudnienie (student, bezrobotny, zatrudniony, zasiłek chorobowy, emeryt), vii) zdolność do pracy w porównaniu ze stanem przed - stan COVID-19, viii) wizyty lekarskie z powodu objawów związanych z COVID-19, ix) zdiagnozowany przez lekarza zespół długotrwałego COVID-19. Kwestionariusze będą również dokumentować objawy długoterminowe. Na podstawie ostatnich publikacji i artykułów przeglądowych zidentyfikowano istotne objawy COVID-19 (w sumie 20) od dłuższego czasu. Ten sam kwestionariusz będzie używany za rok i dwa lata. Objawy wysiłkowe i krążeniowo-oddechowe potencjalnie związane z COVID obejmują zmęczenie, złe samopoczucie po wysiłku, duszność podczas ćwiczeń, dyskomfort w klatce piersiowej, kołatanie serca, kaszel i wydzieliny śluzowe z dróg oddechowych. Główne objawy neuropsychiatryczne potencjalnie związane z COVID to uogólnione zmęczenie, deficyty uwagi i pamięci, trudności ze snem, depresja i niepokój, zawroty głowy, a nawet zaburzenia czucia, takie jak parestezje i zmiany w postrzeganiu smaku lub zapachu. Inne często spotykane objawy potencjalnie związane z COVID to uogólnione bóle (bóle mięśni i stawów, ból głowy), wysypka skórna, nudności i gorączka. Obciążenie wynikające z każdego pojedynczego objawu jest zmienną porządkową i będzie oceniane od 0 do 3, gdzie 0 oznacza brak objawów, 1 oznacza łagodne dokuczliwość, 2 umiarkowane dokuczliwość, a 3 poważne dokuczliwość z powodu objawu. Duszność ocenia się zgodnie ze skalą duszności Modified Medical Research Council (mMRC) od 0 do 4, gdzie 0 oznacza duszność występującą tylko podczas forsownych ćwiczeń, a 4 obecność duszności nawet przy niewielkiej aktywności fizycznej, np. ubieraniu się. Aby uchwycić wymiary powrotu do zdrowia, badacze wykorzystają kluczowy miernik wyniku powrotu do zdrowia, który jest zalecany do stosowania w badaniach nad COVID-19.

Jakość życia:

Badacze uzyskali zgodę EuroQol na wykorzystanie kwestionariusza EQ-5D-5L do rejestrowania QoL pacjenta. EQ-5D-5L ocenia domeny mobilności, dbania o siebie, zwykłych codziennych czynności, ogólnego bólu/dyskomfortu, lęku/depresji oraz ogólnego wrażenia o stanie zdrowia. Pierwsze pięć domen jest ocenianych od 1 do 5, podczas gdy ostatnia wykorzystuje wizualną skalę analogową od 0 do 100. Ze względu na naszą wieloetniczną populację pacjentów, kwestionariusze zostały przetłumaczone na następujące języki: albański, arabski, angielski, estoński, perski, fiński, rosyjski, somalijski i szwedzki. Powyższy kwestionariusz (fińska wersja językowa jako oryginał) został również przetłumaczony na te języki.

Bezpieczeństwo danych i przyszłe wykorzystanie danych:

Informacje o pacjencie będą szyfrowane i bezpiecznie przechowywane przez Sponsora. Osoby analizujące będą używać wyłącznie danych pseudonimizowanych, aw publikacjach nie pojawią się żadne dane umożliwiające identyfikację pacjenta. Dane z kwestionariuszy będą również analizowane z wykorzystaniem danych pseudonimizowanych. Badacze zadbali o ograniczenie pytań do niezbędnych i istotnych klinicznie aspektów związanych z długotrwałym COVID.

Główne zmienne wynikowe:

i) Objawy: Porównane zostanie każde 20 objawów z dwóch grup leczenia. Są one mierzone w następujący sposób; każdy mieści się w zakresie od 0 do 3 (0 = Brak objawów. 1 = Objaw występuje i powoduje niewielki problem. 2 = Objaw istnieje i powoduje umiarkowany problem. 3 = Objaw występuje i powoduje poważne problemy.) ii) QoL: Wykorzystanie EQ-5D-5L do porównania wyników specyficznych dla domeny między dwoma ramionami leczenia.

Dodatkowe zmienne (po 1 roku lub 2 latach; w zależności od przyszłych decyzji dotyczących finansowania i zatwierdzenia etycznego; obecnie badanie ma aprobatę etyczną wyłącznie dla oceny długookresowej COVID i jakości życia):

• Dane rejestrowe: Dane dotyczące śmiertelności będą pozyskiwane z Agencji Usług Cyfrowych i Danych Ludności (Fińska Agencja Cyfrowa)). Podstawowe przyczyny zgonów zostaną uzyskane z fińskiego urzędu statystycznego i sklasyfikowane zgodnie z Międzynarodową Statystyczną Klasyfikacją Chorób i Problemów Zdrowotnych, wersja 10). Zgodnie z fińskimi przepisami, od pacjentów biorących udział w badaniu nie będzie wymagana żadna zgoda na uzyskanie informacji o ich danych spisowych, stanie życiowym i przyczynach zgonów dla celów badań rejestrowych. Współchorobowość zostanie uzyskana z Fińskiego Instytutu Zdrowia i Opieki Społecznej THL. Zostaną one przeprowadzone poprzez powiązanie krajowego numeru identyfikacyjnego pacjenta z rejestrami. Jest mało prawdopodobne, aby to badanie miało wystarczającą moc do pomiaru zmian w śmiertelności; jednak świadomość stanu życiowego jest ważna dla ogólnej obserwacji uczestników badania.
• Parametry spirometryczne są zmiennymi ciągłymi jako wartości bezwzględne (litry = l; litry na sekundę = l/s), procent wartości referencyjnych i wartości z. Obejmują one VC, FVC, FEV1, FEV1/VC, szczytowy przepływ wydechowy (PEF), maksymalny przepływ wydechowy przy 50% (MEF50) i wymuszony czas wydechu (FET). Spirometria zostanie przeprowadzona z testem rozszerzającym oskrzela, aby ocenić zmiany między wartością wyjściową i po rozszerzeniu oskrzeli. Parametr pojemności dyfuzyjnej DLCO jest zmienną ciągłą, której jednostką jest ml/min/mmHg.
• Całe genomy zostaną zsekwencjonowane w celu zidentyfikowania polimorfizmów pojedynczych nukleotydów, które wiązałyby się z długotrwałymi objawami COVID i działaniem imatynibu lub infliksymabu.

Analizy podgrup:

W przypadku głównych wyników zostanie przeprowadzona a priori zaplanowana analiza podgrup pod kątem tego, czy pacjent wymagał natlenienia podczas przyjęcia do szpitala (badacze wysuwają hipotezę, że efekt leczenia jest większy w przypadku osób bez dodatkowego tlenu niż w przypadku pacjentów z dodatkowym tlenem podczas przyjęcia do szpitala).

Porównania między dwiema grupami leczenia zostaną przeprowadzone w następujący sposób:

• Statystyki opisowe: Statystyki opisowe zostaną przedstawione z liczbami i procentami dla zmiennych kategorialnych i średnich, odchyleniem standardowym i zakresem dla zmiennych ciągłych. W przypadku wyraźnie skośnych zmiennych ciągłych zostaną one przedstawione z medianą, rozstępem międzykwartylowym (25 i 75 percentyl) oraz rozstępem. Dane demograficzne i podstawowe cechy zostaną przedstawione wraz ze statystykami opisowymi bez testowania hipotez.
• Zmienne ciągłe będą podlegać modelom mieszanym z powtarzanymi pomiarami lub odpowiednim nieparametrycznym alternatywom.
• Binarne zmienne odpowiedzi zostaną przeanalizowane przy użyciu regresji logistycznej (ewentualnie z uwzględnieniem zależności wewnątrzobiektowych za pomocą uogólnionych równań estymujących lub modeli mieszanych) lub testów chi-kwadrat/Mantela-Haenszela.
• Jeżeli brakujące dane zostaną uznane za mające znaczący wpływ na wnioski z badania, uwzględnione zostaną analizy wrażliwości z różnymi metodami postępowania z brakującymi danymi.