Tiopuriinilla tehostetut mutaatiot PD-1/ligand-1-tehokkuuden parantamiseksi (TEMPLE)

Sisällyttämiskriteerit:

Potilaan TÄYTYY TÄyttää KAIKKI seuraavat kriteerit voidakseen osallistua tutkimukseen:

1. Allekirjoitettu kirjallinen tietoinen suostumus.
2. Ikä ≥ 18 vuotta.
3. Suorituskykytila ​​(WHO) 0-1.
4. Histologisesti vahvistetut edenneet ja/tai metastaattiset kiinteät kasvaimet, joille ei ole olemassa tavanomaisia ​​parantavia toimenpiteitä.
5. Radiologisesti mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n mukaan.
6. Tutkijan arvioiman elinajanodote on ≥12 viikkoa.
7. Metastaattiset leesio(t) tai primaarinen kasvain, josta voidaan tehdä biopsia
8. Keskimääräinen kasvaimen mutaatiotaakka 5-10 mutaatiota/mb

9. Riittävä elimen toiminta arvioituna laboratorioarvojen seulonnassa:

   1. Absoluuttinen lymfosyyttien määrä ≥ 0,5 x 109/l
   2. Neutrofiilit ≥ 1,5 x 109/l
   3. Verihiutaleet ≥ 100 x 109/l. Potilaille, joilla on primaarinen hepatosellulaarinen karsinooma, verihiutaleiden määrä on ≥65 x 109/l sallittu.
   4. Hemoglobiini ≥ 90 g/l (5,6 mmol/L) ja vähintään 4 viikkoa verensiirrosta
   5. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN) tai laskettu Cockroft-Gaultin kaavalla tai suoraan mitattu kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min seulonnassa
   6. AST ≤ 3 x ULN ilman ja ≤ 5 x ULN maksametastaasin kanssa
   7. Bilirubiini ≤ 1,5 x ULN (paitsi potilaat, joilla on Gilbertin oireyhtymä, joiden kokonaisbilirubiinin on oltava < 3,0 mg/dl)
10. Kyky ottaa suun kautta otettavia lääkkeitä.
11. Hedelmällisessä iässä olevan naisen on täytynyt olla negatiivinen seerumin raskaustestissä 5 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
12. Mies- ja naispotilaiden, joilla on potentiaalia lisääntyä, on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (eli raskausaste alle 1 % vuodessa) tutkimuksen aikana ja 5 kuukauden ajan tutkimuslääkityksen lopettamisen jälkeen. Naisten on pidättäydyttävä luovuttamasta munasoluja ja miesten on pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä tänä samana aikana.

Poissulkemiskriteerit:

Mikä tahansa seuraavista:

1. Raskaus, imetys tai imetys.
2. Keskushermoston (CNS) primaarisista kasvaimista tai etäpesäkkeistä, mukaan lukien leptomeningeaaliset etäpesäkkeet, historia tai kliininen näyttö, ellei niitä ole aiemmin hoidettu, ne ovat oireettomia eikä niille ole tarvittu steroideja tai antikonvulsantteja viimeisten 14 päivän aikana ennen seulontaa.
3. Tiopuriinimetyylitransferaasin (TPMT) tai NUDT15:n puutos.
4. Käytä tai olet käyttänyt mitä tahansa samanaikaista syöpälääkkeitä viimeisten 30 päivän tai 5 lääkkeen puoliintumisajan (sen mukaan, kumpi on lyhin) aikana ennen ensimmäistä annosta (bisfosfonaatit, denosumabi ja androgeenien deprivaatiohoidot, kuten LHRH (GnRH) -agonistit ovat sallittu, jos potilas on vakaassa hoidossa vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä annosta). Rajoitettu kenttäsädehoito palliatiiviseen tarkoitukseen on sallittu milloin tahansa.

5. Osallistujien, joilla on immuunijärjestelmään liittyviä haittavaikutuksia, jotka johtuvat aikaisemmasta immunomodulatorisesta hoidosta, on täytynyt saada aste ≤ 1 (NCI CTCAE v 5.0:n mukaan) tai lähtötilanteeseen, lukuun ottamatta haittavaikutuksia, jotka ovat kliinisesti merkityksettömiä ja/tai stabiileja tukihoidossa eivätkä ole odotetaan häiritsevän hoitoa tutkimuksessa, kuten:

   1. Asteen ≤ 2 hiustenlähtö, astenia, dermatologiset tapahtumat.
   2. Asteen ≤ 2 anemia, jos hemoglobiini on ≥ 90 g/l (5,6 mmol/l)
   3. Luokka 2 (> 1,5-2,0 x ULN) oireeton amylaasi- ja/tai lipaasitason nousu ilman vatsakipua eikä tyypillisiä TT-löydöksiä. Tässä tapauksessa tarvitaan kuitenkin amylaasin ja lipaasin viikoittaista seurantaa.
6. Ole elinsiirron saaja.
7. Sinulla on aiemmin ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia (paitsi paikallinen eturauhassyöpä, asianmukaisesti hoidettu tyviihosyöpä tai kohdunkaulan in situ -syöpä) 2 vuoden aikana ennen ensimmäistä annosta.
8. Sinulla on vakava autoimmuunisairaus, joka vaatii hoitoa viimeisten 12 kuukauden aikana ennen ensimmäistä annosta. Diabetes stabiililla diabeteslääkityksellä, kilpirauhasen vajaatoiminta ja lisämunuaiskuoren vajaatoiminta stabiililla korvaushoidolla ovat sallittuja.
9. Olla kroonisessa hoidossa systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (inhaloitavilla, nivelensisäisillä ja pieniannoksisilla systeemisillä kortikosteroideilla, esim. 7,5 mg tai vähemmän prednisolonia päivässä sallitaan edellyttäen, että hoito on pysynyt muuttumattomana vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä IMP-annosta).
10. Tunnettu HIV, aktiivinen hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektio.
11. Osallistujat, joilla on ollut vakavia allergisia anafylaktisia reaktioita kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai joilla on tunnettu yliherkkyys kiinanhamsterin munasarjasoluille tai jollekin Atezolitsumab-valmisteen aineosalle
12. Mikä tahansa tila, joka tutkijan näkemyksen mukaan lisäisi potilaan riskiä tai estäisi potilaan suostumuksen tutkimukseen.