Thiopurine Enhanced Mutations for PD-1/Ligand-1-effektivitet (TEMPLE)

Inklusjonskriterier:

Pasienten MÅ MØTE ALLE følgende kriterier for å bli registrert i studien:

1. Signert skriftlig informert samtykke.
2. Alder ≥ 18 år.
3. Ytelsesstatus (WHO) på 0-1.
4. Histologisk bekreftede avanserte og/eller metastatiske solide svulster som det ikke finnes standard kurative tiltak for.
5. Radiologisk målbar sykdom i henhold til RECIST v1.1.
6. Forventet levealder beregnet av etterforskeren til å være ≥12 uker.
7. Metastatisk(e) lesjon(er) eller primærtumor tilgjengelig for biopsi
8. Intermediær tumormutasjonsbelastning på 5-10 mutasjoner/mb

9. Tilstrekkelig organfunksjon vurdert ved screening av laboratorieverdier:

   1. Absolutt antall lymfocytter ≥ 0,5 x 109/L
   2. Nøytrofiler ≥ 1,5 x 109/L
   3. Blodplater ≥ 100 x 109/L. For pasienter med primært hepatocellulært karsinom er blodplatetall ≥65 x 109/L tillatt.
   4. Hemoglobin ≥ 90 g/L (5,6 mmol/L) og minst 4 uker siden blodoverføring
   5. Serumkreatinin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN) eller beregnet ved Cockroft-Gault-formel eller direkte målt kreatininclearance ≥ 50 ml/min ved screening
   6. AST ≤ 3 x ULN uten, og ≤ 5 x ULN med levermetastase
   7. Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (unntatt pasienter med Gilberts syndrom, som må ha total bilirubin < 3,0 mg/dL)
10. Evne til å ta orale medisiner.
11. Kvinne i fertil alder må ha blitt testet negativ i en serumgraviditetstest innen 5 dager før studiestart.
12. Mannlige og kvinnelige pasienter som har potensial til å reprodusere, må samtykke i å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (dvs. en graviditetsrate på mindre enn 1 % per år) under studien og i 5 måneder etter seponering av studiemedisinering. Kvinner må avstå fra å donere egg og menn må avstå fra å donere sæd i samme periode.

Ekskluderingskriterier:

Enhver av følgende:

1. Graviditet, amming eller amming.
2. Anamnese eller kliniske bevis på primære svulster eller metastaser i sentralnervesystemet (CNS), inkludert leptomeningeale metastaser, med mindre de har blitt behandlet tidligere, er asymptomatiske og ikke har hatt behov for steroider eller antikonvulsiva de siste 14 dagene før screening.
3. Mangel på tiopurinmetyltransferase (TPMT) eller NUDT15.
4. Bruk, eller har brukt, samtidig kreftmedisiner innen de foregående 30 dagene eller 5 halveringstider av medisinen (den som er kortest) før første dose (bisfosfonater, denosumab og androgen deprivasjonsterapier som LHRH (GnRH) agonister er tillatt hvis pasienten er på stabil behandling i minst 4 uker før første dose). Begrenset feltstrålebehandling for palliativt formål er tillatt til enhver tid.

5. Deltakere med immunrelaterte uønskede hendelser tilskrevet tidligere immunmodulerende terapi må ha gått over til grad ≤ 1 (i henhold til NCI CTCAE v 5.0) eller andre baseline enn bivirkninger som er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile på støttende terapi, og er ikke forventes å forstyrre behandlingen i studien som:

   1. Grad ≤ 2 alopecia, asteni, dermatologiske hendelser.
   2. Grad ≤ 2 anemi hvis hemoglobin ≥ 90 g/L (5,6 mmol/L)
   3. Karakter 2 (> 1,5-2,0 x ULN) asymptomatisk forhøyelse av amylase og/eller lipase uten magesmerter og uten karakteristiske CT-funn. Imidlertid er ukentlig overvåking av amylase og lipase nødvendig i dette tilfellet.
6. Være en organtransplantert mottaker.
7. Har en historie med tidligere annen malignitet (med unntak av lokalisert prostatakreft, adekvat behandlet basal hudkreft eller karsinom in situ i livmorhalsen) innen 2 år før første dose.
8. Har en alvorlig autoimmun lidelse som krever behandling i løpet av de siste 12 månedene før første dose. Diabetes på stabil antidiabetisk medisin, hypotyreose og binyrebarkmangel på stabil substitusjonsbehandling er tillatt.
9. Gå på kronisk terapi med systemisk immunsuppressiv medisin (inhalerte, intraartikulære og lavdose systemiske kortikosteroider, f.eks. 7,5 mg eller mindre prednisolon per dag er tillatt, forutsatt at behandlingen har vært uendret i minst 4 uker før første dose IMP).
10. Kjent HIV, aktiv hepatitt B eller hepatitt C infeksjon.
11. Deltakere med en historie med alvorlige allergiske anafylaktiske reaksjoner på kimære eller humaniserte antistoffer eller kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller for noen komponent i Atezolizumab-formuleringen
12. Enhver tilstand som, etter etterforskerens mening, vil sette pasienten i økt risiko eller utelukke pasientens etterlevelse av studien.