Mutacje wzmocnione tiopuryną dla skuteczności PD-1/Ligand-1 (TEMPLE)

Kryteria przyjęcia:

Aby zostać włączonym do badania, pacjent MUSI SPEŁNIAĆ WSZYSTKIE poniższe kryteria:

1. Podpisana pisemna świadoma zgoda.
2. Wiek ≥ 18 lat.
3. Stan sprawności (WHO) 0-1.
4. Potwierdzone histologicznie zaawansowane i/lub przerzutowe guzy lite, dla których nie istnieją standardowe środki lecznicze.
5. Choroba mierzalna radiologicznie według RECIST v1.1.
6. Oczekiwana długość życia oszacowana przez Badacza na ≥12 tygodni.
7. Zmiany przerzutowe lub guz pierwotny dostępny do biopsji
8. Pośrednie obciążenie mutacyjne guza wynoszące 5-10 mutacji/mb

9. Odpowiednia czynność narządów oceniana na podstawie przesiewowych wartości laboratoryjnych:

   1. Bezwzględna liczba limfocytów ≥ 0,5 x 109/l
   2. Neutrofile ≥ 1,5 x 109/l
   3. Płytki krwi ≥ 100 x 109/l. U pacjentów z pierwotnym rakiem wątrobowokomórkowym dopuszczalna jest liczba płytek krwi ≥65 x 109/l.
   4. Hemoglobina ≥ 90 g/l (5,6 mmol/l) i co najmniej 4 tygodnie od transfuzji krwi
   5. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) lub obliczone za pomocą wzoru Cockrofta-Gaulta lub klirens kreatyniny zmierzony bezpośrednio ≥ 50 ml/min podczas badania przesiewowego
   6. AspAT ≤ 3 x GGN bez przerzutów i ≤ 5 x GGN z przerzutami do wątroby
   7. Bilirubina ≤ 1,5 x GGN (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej musi wynosić < 3,0 mg/dl)
10. Możliwość przyjmowania leków doustnych.
11. Kobieta w wieku rozrodczym musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 5 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku.
12. Pacjenci płci męskiej i żeńskiej, którzy mają potencjał reprodukcyjny, muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji (tj. odsetek ciąż poniżej 1% rocznie) podczas badania i przez 5 miesięcy po odstawieniu badanego leku. Kobiety muszą powstrzymać się od oddawania komórek jajowych, a mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie.

Kryteria wyłączenia:

Którekolwiek z poniższych:

1. Ciąża, laktacja lub karmienie piersią.
2. Historia lub dowody kliniczne pierwotnych guzów lub przerzutów ośrodkowego układu nerwowego (OUN), w tym przerzutów do opon mózgowo-rdzeniowych, o ile nie były wcześniej leczone, są bezobjawowe i nie wymagały sterydów ani leków przeciwdrgawkowych w ciągu ostatnich 14 dni przed badaniem przesiewowym.
3. Niedobór metylotransferazy tiopuryny (TPMT) lub NUDT15.
4. stosować lub stosowano jednocześnie jakiekolwiek leki przeciwnowotworowe w ciągu ostatnich 30 dni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest krótszy) przed podaniem pierwszej dawki (bisfosfoniany, denosumab i terapie deprywacji androgenów, takie jak agoniści LHRH (GnRH) są dozwolone, jeśli pacjent jest w stabilnym leczeniu przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki). Ograniczona radioterapia terenowa do celów paliatywnych jest dozwolona w dowolnym momencie.

5. Uczestnicy, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane pochodzenia immunologicznego przypisane wcześniejszemu leczeniu immunomodulującemu, muszą mieć co najmniej stopień ≤ 1 (zgodnie z NCI CTCAE v 5.0) lub stan wyjściowy inny niż zdarzenia niepożądane, które są klinicznie nieistotne i/lub stabilne podczas leczenia wspomagającego i nie są które mogą zakłócać leczenie w badaniu, takie jak:

   1. Łysienie stopnia ≤ 2, astenia, zdarzenia dermatologiczne.
   2. Niedokrwistość stopnia ≤ 2, jeśli stężenie hemoglobiny ≥ 90 g/l (5,6 mmol/l)
   3. Stopień 2 (> 1,5-2,0 x GGN) bezobjawowe zwiększenie aktywności amylazy i/lub lipazy bez bólu brzucha i bez charakterystycznych wyników CT. Jednak w tym przypadku wymagane jest cotygodniowe monitorowanie amylazy i lipazy.
6. Być biorcą przeszczepu narządu.
7. mieć historię wcześniejszego innego nowotworu złośliwego (z wyjątkiem miejscowego raka gruczołu krokowego, odpowiednio leczonego raka podstawy skóry lub raka in situ szyjki macicy) w ciągu 2 lat przed podaniem pierwszej dawki.
8. cierpią na ciężkie zaburzenie autoimmunologiczne wymagające leczenia w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki. Dozwolona jest cukrzyca na stabilnych lekach przeciwcukrzycowych, niedoczynność tarczycy i niedoczynność kory nadnerczy na stabilnym leczeniu substytucyjnym.
9. Przewlekle stosować ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne (kortykosteroidy wziewne, podawane dostawowo i małe dawki ogólnoustrojowe, np. Dozwolone jest 7,5 mg lub mniej prednizolonu na dobę, pod warunkiem, że leczenie nie uległo zmianie przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki IMP).
10. Znany wirus HIV, czynne zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C.
11. Uczestnicy z historią ciężkich alergicznych reakcji anafilaktycznych na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub znaną nadwrażliwością na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu Atezolizumab
12. Każdy stan, który w opinii badacza naraziłby pacjenta na zwiększone ryzyko lub uniemożliwiłby poddanie się badaniu przez pacjenta.