Thiopurine-versterkte mutaties voor PD-1/Ligand-1-werkzaamheid (TEMPLE)

Inclusiecriteria:

De patiënt MOET AAN ALLE volgende criteria VOLDOEN om aan het onderzoek deel te nemen:

1. Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming.
2. Leeftijd ≥ 18 jaar.
3. Prestatiestatus (WHO) van 0-1.
4. Histologisch bevestigde gevorderde en/of uitgezaaide solide tumoren waarvoor geen standaard curatieve maatregelen bestaan.
5. Radiologisch meetbare ziekte volgens RECIST v1.1.
6. Levensverwachting geschat door de onderzoeker op ≥12 weken.
7. Metastatische laesie(s) of primaire tumor toegankelijk voor biopsie
8. Gemiddelde tumormutatielast van 5-10 mutaties/mb

9. Adequate orgaanfunctie beoordeeld door laboratoriumwaarden te screenen:

   1. Absoluut aantal lymfocyten ≥ 0,5 x 109/L
   2. Neutrofielen ≥ 1,5 x 109/L
   3. Bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L. Voor patiënten met primair hepatocellulair carcinoom is het aantal bloedplaatjes ≥65 x 109/L toegestaan.
   4. Hemoglobine ≥ 90 g/l (5,6 mmol/l) en ten minste 4 weken na bloedtransfusie
   5. Serumcreatinine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN) of berekend met de Cockroft-Gault-formule of direct gemeten creatinineklaring ≥ 50 ml/min bij screening
   6. ASAT ≤ 3 x ULN zonder, en ≤ 5 x ULN met levermetastasen
   7. Bilirubine ≤ 1,5 x ULN (behalve patiënten met het syndroom van Gilbert, die een totaal bilirubine < 3,0 mg/dl moeten hebben)
10. Mogelijkheid om orale medicatie in te nemen.
11. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 5 dagen voorafgaand aan de start van de studiemedicatie negatief zijn getest in een serumzwangerschapstest.
12. Mannelijke en vrouwelijke patiënten die het potentieel hebben om zich voort te planten, moeten akkoord gaan met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode (d.w.z. een zwangerschapspercentage van minder dan 1% per jaar) tijdens het onderzoek en gedurende 5 maanden na het stopzetten van de studiemedicatie. Vrouwen mogen in diezelfde periode geen eicellen doneren en mannen mogen geen sperma doneren.

Uitsluitingscriteria:

Een van de volgende:

1. Zwangerschap, borstvoeding of borstvoeding.
2. Voorgeschiedenis of klinisch bewijs van primaire tumoren of metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS), waaronder leptomeningeale metastasen, zijn asymptomatisch en hebben geen steroïden of anticonvulsiva nodig gehad in de laatste 14 dagen voorafgaand aan de screening, tenzij deze eerder zijn behandeld.
3. Deficiëntie in thiopurine methyltransferase (TPMT) of NUDT15.
4. Gelijktijdige geneesmiddelen tegen kanker gebruiken of hebben gebruikt in de afgelopen 30 dagen of 5 halfwaardetijden van de medicatie (afhankelijk van wat de kortste is) voorafgaand aan de eerste dosis (bisfosfonaten, denosumab en androgeendeprivatietherapieën zoals LHRH (GnRH)-agonisten zijn toegestaan ​​als de patiënt gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis stabiel wordt behandeld). Beperkte veldradiotherapie voor palliatieve doeleinden is te allen tijde toegestaan.

5. Deelnemers met immuungerelateerde bijwerkingen die zijn toegeschreven aan eerdere immunomodulerende therapie moeten zijn verdwenen naar Graad ≤ 1 (volgens NCI CTCAE v 5.0) of baseline anders dan bijwerkingen die klinisch niet-significant en/of stabiel zijn bij ondersteunende therapie, en zijn niet waarvan verwacht wordt dat het de behandeling in het onderzoek verstoort, zoals:

   1. Graad ≤ 2 alopecia, asthenie, dermatologische voorvallen.
   2. Graad ≤ 2 anemie als hemoglobine ≥ 90 g/l (5,6 mmol/l)
   3. Graad 2 (> 1,5-2,0 x ULN) asymptomatische verhoging van amylase en/of lipase zonder buikpijn en zonder kenmerkende CT-bevindingen. In dit geval is echter wekelijkse controle van amylase en lipase vereist.
6. Wees een ontvanger van een orgaantransplantatie.
7. Een voorgeschiedenis hebben van eerdere andere maligniteiten (met uitzondering van gelokaliseerde prostaatkanker, adequaat behandelde basale huidkanker of carcinoma in situ van de cervix) binnen 2 jaar voorafgaand aan de eerste dosis.
8. U heeft een ernstige auto-immuunziekte die behandeling vereist gedurende de laatste 12 maanden voorafgaand aan de eerste dosis. Diabetes op stabiele antidiabetica, hypothyreoïdie en bijnierschorsdeficiëntie op stabiele substitutietherapie zijn toegestaan.
9. Onder chronische therapie staan ​​met systemische immunosuppressiva (inhalatie-, intra-articulaire en laaggedoseerde systemische corticosteroïden, bijv. 7,5 mg of minder prednisolon per dag is toegestaan, op voorwaarde dat de behandeling gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis IMP onveranderd is gebleven.
10. Bekende hiv-, actieve hepatitis B- of hepatitis C-infectie.
11. Deelnemers met een voorgeschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van de Chinese hamster of voor een bestanddeel van de formulering van Atezolizumab
12. Elke omstandigheid die, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt een verhoogd risico zou geven of de deelname van de patiënt aan het onderzoek zou verhinderen.