Mutations améliorées de thiopurine pour l'efficacité de PD-1/Ligand-1 (TEMPLE)

Critère d'intégration:

Le patient DOIT RÉPONDRE À TOUS les critères suivants pour être inclus dans l'étude :

1. Consentement éclairé écrit signé.
2. Âge ≥ 18 ans.
3. Statut de performance (OMS) de 0-1.
4. Tumeurs solides avancées et/ou métastatiques confirmées histologiquement pour lesquelles il n'existe pas de mesures curatives standard.
5. Maladie radiologiquement mesurable selon RECIST v1.1.
6. Espérance de vie estimée par l'investigateur à ≥ 12 semaines.
7. Lésion(s) métastatique(s) ou tumeur primaire accessible pour une biopsie
8. Charge mutationnelle tumorale intermédiaire de 5 à 10 mutations/mb

9. Fonction organique adéquate évaluée par des valeurs de laboratoire de dépistage :

   1. Nombre absolu de lymphocytes ≥ 0,5 x 109/L
   2. Neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L
   3. Plaquettes ≥ 100 x 109/L. Pour les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire primitif, une numération plaquettaire ≥ 65 x 109/L est autorisée.
   4. Hémoglobine ≥ 90 g/L (5,6 mmol/L) et au moins 4 semaines depuis la transfusion sanguine
   5. Créatinine sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ou calculée par la formule de Cockroft-Gault ou clairance de la créatinine mesurée directement ≥ 50 mL/min au dépistage
   6. AST ≤ 3 x LSN sans et ≤ 5 x LSN avec métastases hépatiques
   7. Bilirubine ≤ 1,5 x LSN (sauf les patients atteints du syndrome de Gilbert, qui doivent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL)
10. Capacité à prendre des médicaments par voie orale.
11. La femme en âge de procréer doit avoir été testée négative dans un test de grossesse sérique dans les 5 jours précédant l'initiation du médicament à l'étude.
12. Les patients masculins et féminins qui ont le potentiel de se reproduire doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace (c'est-à-dire un taux de grossesse inférieur à 1 % par an) pendant l'étude et pendant 5 mois après l'arrêt du médicament à l'étude. Les femmes doivent s'abstenir de donner des ovules et les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période.

Critère d'exclusion:

L'un des éléments suivants :

1. Grossesse, allaitement ou allaitement.
2. Antécédents ou preuves cliniques de tumeurs primaires ou de métastases du système nerveux central (SNC), y compris les métastases leptoméningées, à moins qu'elles n'aient déjà été traitées, qu'elles soient asymptomatiques et qu'elles n'aient pas nécessité de stéroïdes ou d'anticonvulsivants au cours des 14 derniers jours précédant le dépistage.
3. Déficit en thiopurine méthyltransférase (TPMT) ou NUDT15.
4. Utiliser, ou avoir utilisé, des médicaments anticancéreux concomitants au cours des 30 derniers jours ou des 5 demi-vies du médicament (selon la période la plus courte) avant la première dose (les bisphosphonates, le denosumab et les thérapies de privation d'androgènes tels que les agonistes de la LHRH (GnRH) sont autorisé si le patient est sous traitement stable depuis au moins 4 semaines avant la première dose). La radiothérapie de champ limité à des fins palliatives est autorisée à tout moment.

5. Les participants présentant des événements indésirables liés au système immunitaire attribués à un traitement immunomodulateur antérieur doivent être passés au grade ≤ 1 (selon NCI CTCAE v 5.0) ou au niveau de référence autre que les événements indésirables qui sont cliniquement non significatifs et/ou stables sous traitement de soutien, et ne sont pas susceptibles d'interférer avec le traitement dans l'étude, tels que :

   1. Alopécie de grade ≤ 2, asthénie, événements dermatologiques.
   2. Anémie de grade ≤ 2 si hémoglobine ≥ 90 g/L (5,6 mmol/L)
   3. Niveau 2 (> 1,5-2,0 x LSN) élévation asymptomatique de l'amylase et/ou de la lipase sans douleur abdominale et sans résultats CT caractéristiques. Cependant, une surveillance hebdomadaire de l'amylase et de la lipase est nécessaire dans ce cas.
6. Être receveur d'une greffe d'organe.
7. Avoir des antécédents d'autres tumeurs malignes (à l'exception d'un cancer de la prostate localisé, d'un cancer de la peau basal correctement traité ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus) dans les 2 ans précédant la première dose.
8. Avoir une maladie auto-immune sévère nécessitant un traitement au cours des 12 derniers mois précédant la première dose. Le diabète sous traitement antidiabétique stable, l'hypothyroïdie et l'insuffisance corticosurrénalienne sous traitement de substitution stable sont autorisés.
9. Être sous traitement chronique avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (corticostéroïdes inhalés, intra-articulaires et systémiques à faible dose, par ex. 7,5 mg ou moins de prednisolone par jour sont autorisés, à condition que le traitement soit resté inchangé pendant au moins 4 semaines avant la première dose d'IMP).
10. Infection connue par le VIH, l'hépatite B active ou l'hépatite C.
11. Participants ayant des antécédents de réactions anaphylactiques allergiques graves aux anticorps chimériques ou humanisés ou une hypersensibilité connue aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout composant de la formulation d'Atezolizumab
12. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, exposerait le patient à un risque accru ou empêcherait le patient de se conformer à l'étude.