Mutações melhoradas de tiopurina para eficácia de PD-1/ligante-1 (TEMPLE)

Critério de inclusão:

O paciente DEVE ATENDER TODOS os seguintes critérios para ser incluído no estudo:

1. Consentimento informado por escrito assinado.
2. Idade ≥ 18 anos.
3. Status de desempenho (OMS) de 0-1.
4. Tumores sólidos avançados e/ou metastáticos histologicamente confirmados para os quais não existem medidas curativas padrão.
5. Doença mensurável radiologicamente de acordo com RECIST v1.1.
6. A expectativa de vida estimada pelo investigador é ≥12 semanas.
7. Lesão(ões) metastática(s) ou tumor primário acessível para biópsia
8. Carga mutacional tumoral intermediária de 5-10 mutações/mb

9. Função adequada do órgão avaliada por valores laboratoriais de triagem:

   1. Contagem absoluta de linfócitos ≥ 0,5 x 109/L
   2. Neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L
   3. Plaquetas ≥ 100 x 109/L. Para pacientes com carcinoma hepatocelular primário, contagens de plaquetas ≥65 x 109/L são permitidas.
   4. Hemoglobina ≥ 90 g/L (5,6 mmol/L) e pelo menos 4 semanas desde a transfusão de sangue
   5. Creatinina sérica ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN) ou calculada pela fórmula de Cockroft-Gault ou depuração de creatinina medida diretamente ≥ 50 mL/min na triagem
   6. AST ≤ 3 x LSN sem e ≤ 5 x LSN com metástase hepática
   7. Bilirrubina ≤ 1,5 x LSN (exceto pacientes com síndrome de Gilbert, que devem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL)
10. Capacidade de tomar medicamentos orais.
11. A mulher com potencial para engravidar deve ter resultado negativo em um teste de gravidez sérico dentro de 5 dias antes do início do medicamento do estudo.
12. Pacientes do sexo masculino e feminino com potencial para reprodução devem concordar em usar um método de controle de natalidade altamente eficaz (ou seja, taxa de gravidez inferior a 1% ao ano) durante o estudo e por 5 meses após a descontinuação da medicação do estudo. As mulheres devem abster-se de doar óvulos e os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período.

Critério de exclusão:

Qualquer um dos seguintes:

1. Gravidez, lactação ou amamentação.
2. História ou evidência clínica de tumores primários do sistema nervoso central (SNC) ou metástases, incluindo metástases leptomeníngeas, a menos que tenham sido previamente tratadas, sejam assintomáticas e não tenham necessidade de esteroides ou anticonvulsivantes nos últimos 14 dias antes da triagem.
3. Deficiência em tiopurina metiltransferase (TPMT) ou NUDT15.
4. Usar ou ter usado qualquer medicamento anticancerígeno concomitante nos 30 dias anteriores ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais curto) antes da primeira dose (bifosfonatos, denosumabe e terapias de privação de androgênio, como agonistas de LHRH (GnRH) são permitido se o paciente estiver em tratamento estável por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose). A radioterapia de campo limitado para fins paliativos é permitida a qualquer momento.

5. Os participantes com eventos adversos relacionados ao sistema imunológico atribuídos à terapia imunomoduladora anterior devem ter resolvido para Grau ≤ 1 (de acordo com NCI CTCAE v 5.0) ou linha de base, exceto eventos adversos clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte e não são espera-se que interfira com o tratamento no estudo, como:

   1. Grau ≤ 2 alopecia, astenia, eventos dermatológicos.
   2. Anemia de grau ≤ 2 se hemoglobina ≥ 90 g/L (5,6 mmol/L)
   3. Grau 2 (> 1,5-2,0 x LSN) amilase assintomática e/ou elevação da lipase sem dor abdominal e sem achados característicos de TC. No entanto, o monitoramento semanal da amilase e lipase é necessário neste caso.
6. Ser um receptor de transplante de órgão.
7. Tiver histórico de outra malignidade anterior (com exceção de câncer de próstata localizado, câncer de pele basal adequadamente tratado ou carcinoma in situ do colo do útero) dentro de 2 anos antes da primeira dose.
8. Tem um distúrbio autoimune grave que requer tratamento durante os últimos 12 meses antes da primeira dose. Diabetes em medicação antidiabética estável, hipotireoidismo e deficiência adrenocortical em terapia de substituição estável são permitidos.
9. Estar em terapia crônica com medicamentos imunossupressores sistêmicos (corticosteroides inalatórios, intra-articulares e sistêmicos em baixa dose, por ex. 7,5 mg ou menos de prednisolona por dia é permitido, desde que o tratamento tenha sido inalterado por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose de IMP).
10. Infecção conhecida por HIV, hepatite B ou hepatite C ativa.
11. Participantes com histórico de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de Atezolizumabe
12. Qualquer condição que, na opinião do investigador, colocaria o paciente em risco aumentado ou impediria a adesão do paciente ao estudo.