Thiopurine Enhanced Mutations pro účinnost PD-1/Ligand-1 (TEMPLE)

Kritéria pro zařazení:

Aby byl pacient zařazen do studie, MUSÍ SPLŇOVAT VŠECHNA následující kritéria:

1. Podepsaný písemný informovaný souhlas.
2. Věk ≥ 18 let.
3. Stav výkonnosti (WHO) 0-1.
4. Histologicky potvrzené pokročilé a/nebo metastatické solidní nádory, pro které neexistují standardní kurativní opatření.
5. Radiologicky měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1.
6. Očekávaná délka života odhadovaná zkoušejícím na ≥12 týdnů.
7. Metastatická léze nebo primární nádor přístupný pro biopsii
8. Intermediární nádorová mutace 5-10 mutací/mb

9. Přiměřená funkce orgánů hodnocená screeningovými laboratorními hodnotami:

   1. Absolutní počet lymfocytů ≥ 0,5 x 109/l
   2. Neutrofily ≥ 1,5 x 109/l
   3. Krevní destičky ≥ 100 x 109/l. U pacientů s primárním hepatocelulárním karcinomem je povolen počet krevních destiček ≥65 x 109/l.
   4. Hemoglobin ≥ 90 g/l (5,6 mmol/l) a alespoň 4 týdny od krevní transfuze
   5. Sérový kreatinin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN) nebo vypočtený podle Cockroft-Gaultova vzorce nebo přímo měřená clearance kreatininu ≥ 50 ml/min při screeningu
   6. AST ≤ 3 x ULN bez a ≤ 5 x ULN s metastázami v játrech
   7. Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl)
10. Schopnost užívat perorální léky.
11. Žena ve fertilním věku musí být testována s negativním těhotenským testem v séru během 5 dnů před zahájením studie.
12. Pacienti mužského a ženského pohlaví, kteří mají potenciál k reprodukci, musí souhlasit s použitím vysoce účinné metody antikoncepce (tj. míra otěhotnění nižší než 1 % za rok) během studie a po dobu 5 měsíců po přerušení studijní medikace. Ženy se musí ve stejném období zdržet darování vajíček a muži se musí zdržet darování spermatu.

Kritéria vyloučení:

Cokoli z následujícího:

1. Těhotenství, kojení nebo kojení.
2. Anamnéza nebo klinický průkaz primárních nádorů nebo metastáz centrálního nervového systému (CNS) včetně leptomeningeálních metastáz, pokud nebyly dříve léčeny, jsou asymptomatické a během posledních 14 dnů před screeningem nebyly potřeba steroidy nebo antikonvulziva.
3. Nedostatek thiopurin methyltransferázy (TPMT) nebo NUDT15.
4. Užívejte nebo jste užívali jakékoli souběžné protirakovinné léky během předchozích 30 dnů nebo 5 poločasů léku (podle toho, co je nejkratší) před první dávkou (bisfosfonáty, denosumab a androgenní deprivační terapie, jako jsou agonisté LHRH (GnRH) povoleno, pokud je pacient na stabilní léčbě alespoň 4 týdny před první dávkou). Radioterapie v omezeném poli pro paliativní účely je povolena kdykoli.

5. Účastníci s imunitně podmíněnými nežádoucími příhodami připisovanými předchozí imunomodulační léčbě musí mít vymizen stupeň ≤ 1 (podle NCI CTCAE v 5.0) nebo výchozí stav jiné než nežádoucí příhody, které jsou klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě a nejsou očekává se, že bude interferovat s léčbou ve studii, jako je:

   1. Alopecie ≤ 2. stupně, astenie, dermatologické příhody.
   2. Anémie ≤ 2. stupně, pokud hemoglobin ≥ 90 g/l (5,6 mmol/l)
   3. Stupeň 2 (> 1,5-2,0 x ULN) asymptomatické zvýšení amylázy a/nebo lipázy bez bolesti břicha a bez charakteristických CT nálezů. V tomto případě je však nutné týdenní sledování amylázy a lipázy.
6. Být příjemcem transplantovaného orgánu.
7. Máte v anamnéze jiné malignity (s výjimkou lokalizovaného karcinomu prostaty, adekvátně léčeného bazálního karcinomu kůže nebo karcinomu in-situ děložního čípku) během 2 let před první dávkou.
8. Máte závažnou autoimunitní poruchu vyžadující léčbu během posledních 12 měsíců před první dávkou. Diabetes na stabilní antidiabetické léčbě, hypotyreóza a adrenokortikální deficit na stabilní substituční léčbě jsou povoleny.
9. Být na chronické léčbě systémovými imunosupresivy (inhalační, intraartikulární a nízké dávky systémových kortikosteroidů, např. Je povoleno 7,5 mg nebo méně prednisolonu denně za předpokladu, že léčba byla nezměněna alespoň 4 týdny před první dávkou IMP).
10. Známá infekce HIV, aktivní hepatitida B nebo hepatitida C.
11. Účastníci s anamnézou závažných alergických anafylaktických reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo se známou přecitlivělostí na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kteroukoli složku přípravku Atezolizumab
12. Jakákoli podmínka, která by podle názoru zkoušejícího pacienta vystavila zvýšenému riziku nebo by bránila pacientovi dodržení studie.