Thiopurin-verstärkte Mutationen für die Wirksamkeit von PD-1/Ligand-1 (TEMPLE)

Einschlusskriterien:

Der Patient MUSS ALLE folgenden Kriterien erfüllen, um in die Studie aufgenommen zu werden:

1. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung.
2. Alter ≥ 18 Jahre.
3. Leistungsstatus (WHO) von 0-1.
4. Histologisch bestätigte fortgeschrittene und/oder metastasierte solide Tumore, für die es keine standardmäßigen kurativen Maßnahmen gibt.
5. Radiologisch messbare Erkrankung nach RECIST v1.1.
6. Die vom Prüfarzt geschätzte Lebenserwartung beträgt ≥ 12 Wochen.
7. Metastatische Läsion(en) oder Primärtumor, der für eine Biopsie zugänglich ist
8. Mittlere Tumormutationslast von 5–10 Mutationen/mb

9. Ausreichende Organfunktion durch Screening-Laborwerte beurteilt:

   1. Absolute Lymphozytenzahl ≥ 0,5 x 109/l
   2. Neutrophile ≥ 1,5 x 109/l
   3. Blutplättchen ≥ 100 x 109/l. Bei Patienten mit primärem hepatozellulärem Karzinom ist eine Thrombozytenzahl von ≥65 x 109/l zulässig.
   4. Hämoglobin ≥ 90 g/l (5,6 mmol/l) und mindestens 4 Wochen seit Bluttransfusion
   5. Serum-Kreatinin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder berechnet nach Cockroft-Gault-Formel oder direkt gemessene Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min beim Screening
   6. AST ≤ 3 x ULN ohne und ≤ 5 x ULN mit Lebermetastasen
   7. Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dL haben müssen)
10. Fähigkeit, orale Medikamente einzunehmen.
11. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 5 Tagen vor Beginn des Studienmedikaments in einem Serum-Schwangerschaftstest negativ getestet worden sein.
12. Fortpflanzungsfähige männliche und weibliche Patienten müssen zustimmen, während der Studie und für 5 Monate nach Absetzen der Studienmedikation eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung (d. h. Schwangerschaftsrate von weniger als 1 % pro Jahr) anzuwenden. Frauen dürfen in diesem Zeitraum keine Eizellen und Männer keine Samen spenden.

Ausschlusskriterien:

Eines der folgenden :

1. Schwangerschaft, Stillzeit oder Stillzeit.
2. Vorgeschichte oder klinischer Nachweis von Primärtumoren oder Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), einschließlich leptomeningealer Metastasen, sofern sie nicht zuvor behandelt wurden, asymptomatisch sind und in den letzten 14 Tagen vor dem Screening keine Steroide oder Antikonvulsiva benötigt wurden.
3. Mangel an Thiopurin-Methyltransferase (TPMT) oder NUDT15.
4. Verwenden oder verwenden Sie alle gleichzeitigen Antikrebsmedikamente innerhalb der letzten 30 Tage oder 5 Halbwertszeiten des Medikaments (je nachdem, was am kürzesten ist) vor der ersten Dosis (Bisphosphonate, Denosumab und Androgenentzugstherapien wie LHRH (GnRH) Agonisten sind erlaubt, wenn der Patient mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis eine stabile Behandlung erhält). Begrenzte Strahlentherapie zu palliativen Zwecken ist jederzeit erlaubt.

5. Teilnehmer mit immunbedingten unerwünschten Ereignissen, die einer vorherigen immunmodulatorischen Therapie zugeschrieben werden, müssen sich auf Grad ≤ 1 (gemäß NCI CTCAE v 5.0) oder Baseline aufgelöst haben, mit Ausnahme von unerwünschten Ereignissen, die klinisch nicht signifikant und/oder bei unterstützender Therapie stabil sind und dies nicht sind voraussichtlich die Behandlung in der Studie beeinträchtigen, wie z. B.:

   1. Grad ≤ 2 Alopezie, Asthenie, dermatologische Ereignisse.
   2. Anämie Grad ≤ 2, wenn Hämoglobin ≥ 90 g/l (5,6 mmol/l)
   3. Grad 2 (> 1,5-2,0 x ULN) asymptomatische Erhöhung der Amylase und/oder Lipase ohne Bauchschmerzen und ohne charakteristische CT-Befunde. In diesem Fall ist jedoch eine wöchentliche Überwachung von Amylase und Lipase erforderlich.
6. Empfänger einer Organtransplantation sein.
7. Eine Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen (mit Ausnahme von lokalisiertem Prostatakrebs, angemessen behandeltem basalem Hautkrebs oder Karzinom in situ des Gebärmutterhalses) innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis.
8. Sie haben in den letzten 12 Monaten vor der ersten Dosis eine schwere Autoimmunerkrankung, die behandelt werden muss. Diabetes unter stabilen Antidiabetika, Hypothyreose und Nebennierenrindeninsuffizienz unter stabiler Substitutionstherapie sind erlaubt.
9. Dauertherapie mit systemischen Immunsuppressiva (inhalative, intraartikuläre und niedrig dosierte systemische Kortikosteroide, z. 7,5 mg oder weniger Prednisolon pro Tag sind erlaubt, vorausgesetzt, dass die Behandlung mindestens 4 Wochen vor der ersten IMP-Dosis unverändert war).
10. Bekannte HIV-, aktive Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion.
11. Teilnehmer mit einer Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder bekannter Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des chinesischen Hamsters oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung
12. Jede Bedingung, die nach Meinung des Prüfarztes den Patienten einem erhöhten Risiko aussetzen oder die Einhaltung der Studie durch den Patienten ausschließen würde.