Thiopurin-forstærkede mutationer for PD-1/Ligand-1-effektivitet (TEMPLE)

Inklusionskriterier:

Patienten SKAL OPFYLDE ALLE følgende kriterier for at blive optaget i undersøgelsen:

1. Underskrevet skriftligt informeret samtykke.
2. Alder ≥ 18 år.
3. Ydelsesstatus (WHO) på 0-1.
4. Histologisk bekræftede fremskredne og/eller metastatiske solide tumorer, for hvilke der ikke findes standardkurative foranstaltninger.
5. Radiologisk målbar sygdom i henhold til RECIST v1.1.
6. Forventet levetid estimeret af investigator til at være ≥12 uger.
7. Metastatisk læsion eller primær tumor tilgængelig for biopsi
8. Mellem tumor mutationsbyrde på 5-10 mutationer/mb

9. Tilstrækkelig organfunktion vurderet ved screening af laboratorieværdier:

   1. Absolut lymfocyttal ≥ 0,5 x 109/L
   2. Neutrofiler ≥ 1,5 x 109/L
   3. Blodplader ≥ 100 x 109/L. For patienter med primært hepatocellulært karcinom er trombocyttal ≥65 x 109/L tilladt.
   4. Hæmoglobin ≥ 90 g/L (5,6 mmol/L) og mindst 4 uger siden blodtransfusion
   5. Serumkreatinin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) eller beregnet ved Cockroft-Gaults formel eller direkte målt kreatininclearance ≥ 50 ml/min ved screening
   6. AST ≤ 3 x ULN uden og ≤ 5 x ULN med levermetastase
   7. Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (undtagen patienter med Gilberts syndrom, som skal have total bilirubin < 3,0 mg/dL)
10. Evne til at tage oral medicin.
11. Kvinde i den fødedygtige alder skal være blevet testet negativ i en serumgraviditetstest inden for 5 dage før påbegyndelse af studiemedicin.
12. Mandlige og kvindelige patienter, der har potentiale til at reproducere, skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode (dvs. en graviditetsrate på mindre end 1 % pr. år) under undersøgelsen og i 5 måneder efter seponering af undersøgelsesmedicin. Kvinder skal undlade at donere æg, og mænd skal undlade at donere sæd i samme periode.

Ekskluderingskriterier:

Enhver af følgende:

1. Graviditet, amning eller amning.
2. Anamnese eller kliniske tegn på primære tumorer eller metastaser i centralnervesystemet (CNS), inklusive leptomeningeale metastaser, medmindre de tidligere er blevet behandlet, er asymptomatiske og ikke har haft behov for steroider eller antikonvulsiva i de sidste 14 dage før screening.
3. Mangel på thiopurin methyltransferase (TPMT) eller NUDT15.
4. Brug eller har brugt enhver samtidig medicin mod kræft inden for de foregående 30 dage eller 5 halveringstider af medicinen (alt efter hvad der er kortest) før første dosis (bisphosphonater, denosumab og androgen-deprivationsterapier såsom LHRH (GnRH)-agonister er tilladt, hvis patienten er i stabil behandling i mindst 4 uger før første dosis). Begrænset feltstrålebehandling til palliativt formål er til enhver tid tilladt.

5. Deltagere med immunrelaterede uønskede hændelser, der tilskrives tidligere immunmodulerende terapi, skal være forsvundet til grad ≤ 1 (ifølge NCI CTCAE v 5.0) eller baseline bortset fra bivirkninger, der er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile på understøttende terapi, og er ikke forventes at interferere med behandlingen i undersøgelsen, såsom:

   1. Grad ≤ 2 alopeci, asteni, dermatologiske hændelser.
   2. Grad ≤ 2 anæmi, hvis hæmoglobin ≥ 90 g/L (5,6 mmol/L)
   3. Karakter 2 (> 1,5-2,0 x ULN) asymptomatisk forhøjelse af amylase og/eller lipase uden mavesmerter og ingen karakteristiske CT-fund. Imidlertid er ugentlig overvågning af amylase og lipase påkrævet i dette tilfælde.
6. Være organtransplanteret modtager.
7. Har en anamnese med tidligere anden malignitet (med undtagelse af lokaliseret prostatacancer, tilstrækkeligt behandlet basal hudcancer eller carcinom in situ i livmoderhalsen) inden for 2 år før første dosis.
8. Har en alvorlig autoimmun lidelse, der kræver behandling i løbet af de sidste 12 måneder før første dosis. Diabetes på stabil anti-diabetisk medicin, hypothyroidisme og binyrebarkmangel på stabil substitutionsbehandling er tilladt.
9. Være i kronisk terapi med systemisk immunsuppressiv medicin (inhalerede, intraartikulære og lavdosis systemiske kortikosteroider, f.eks. 7,5 mg eller mindre prednisolon pr. dag er tilladt, forudsat at behandlingen har været uændret i mindst 4 uger før første dosis af IMP).
10. Kendt HIV, aktiv hepatitis B eller hepatitis C infektion.
11. Deltagere med en historie med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller kendt overfølsomhed over for kinesisk hamster-ovariecelleprodukter eller over for en hvilken som helst komponent i Atezolizumab-formuleringen
12. Enhver tilstand, der efter investigatorens mening ville sætte patienten i øget risiko eller udelukke patientens overholdelse af undersøgelsen.