Мутации, усиленные тиопурином, для повышения эффективности PD-1/лиганда-1 (TEMPLE)

Критерии включения:

Для включения в исследование пациент ДОЛЖЕН СООТВЕТСТВОВАТЬ ВСЕМ следующим критериям:

1. Подписанное письменное информированное согласие.
2. Возраст ≥ 18 лет.
3. Статус производительности (ВОЗ) 0-1.
4. Гистологически подтвержденные распространенные и/или метастатические солидные опухоли, для которых не существует стандартных методов лечения.
5. Радиологически измеряемое заболевание согласно RECIST v1.1.
6. Ожидаемая продолжительность жизни, по оценке исследователя, составляет ≥12 недель.
7. Метастатическое(ые) поражение(я) или первичная опухоль, доступная для биопсии
8. Промежуточная мутационная нагрузка опухоли 5-10 мутаций/тыс.

9. Адекватная функция органов оценивается скринингом лабораторных показателей:

   1. Абсолютное количество лимфоцитов ≥ 0,5 x 109/л
   2. Нейтрофилы ≥ 1,5 x 109/л
   3. Тромбоциты ≥ 100 x 109/л. Для пациентов с первичной гепатоцеллюлярной карциномой допускается количество тромбоцитов ≥65 x 109/л.
   4. Гемоглобин ≥ 90 г/л (5,6 ммоль/л) и не менее 4 недель после переливания крови
   5. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × верхний предел нормы (ВГН) или рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта, или непосредственно измеренный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин при скрининге
   6. АСТ ≤ 3 x ВГН без метастазов в печень и ≤ 5 x ВГН с метастазами в печень
   7. Билирубин ≤ 1,5 x ULN (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть < 3,0 мг/дл)
10. Возможность приема пероральных препаратов.
11. Женщина детородного возраста должна иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 5 дней до начала приема исследуемого препарата.
12. Пациенты мужского и женского пола, способные к размножению, должны дать согласие на использование высокоэффективного метода контроля над рождаемостью (т. е. частота наступления беременности менее 1 % в год) во время исследования и в течение 5 месяцев после прекращения приема исследуемого препарата. Женщины должны воздерживаться от донорства яйцеклеток, а мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в этот же период.

Критерий исключения:

Любое из следующего:

1. Беременность, лактация или кормление грудью.
2. Анамнез или клинические данные о первичных опухолях или метастазах в центральной нервной системе (ЦНС), включая лептоменингеальные метастазы, если они ранее не лечились, являются бессимптомными и не требовали приема стероидов или противосудорожных препаратов в течение последних 14 дней до скрининга.
3. Дефицит тиопуринметилтрансферазы (TPMT) или NUDT15.
4. Используйте или применяли какие-либо сопутствующие противораковые препараты в течение предшествующих 30 дней или 5 периодов полураспада препарата (в зависимости от того, что короче) до первой дозы (бисфосфонаты, деносумаб и терапия депривации андрогенов, такая как агонисты ЛГРГ (ГнРГ). разрешено, если пациент находится на стабильном лечении в течение по крайней мере 4 недель до первой дозы). Ограниченная полевая лучевая терапия в паллиативных целях разрешена в любое время.

5. Участники с нежелательными явлениями, связанными с иммунитетом, связанными с предшествующей иммуномодулирующей терапией, должны были разрешиться до степени ≤ 1 (согласно NCI CTCAE v 5.0) или до исходного уровня, кроме нежелательных явлений, которые являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии, и не ожидается, что они будут мешать лечению в исследовании, например:

   1. Алопеция ≤ 2 степени, астения, дерматологические явления.
   2. Анемия ≤ 2 степени, если гемоглобин ≥ 90 г/л (5,6 ммоль/л)
   3. 2 степень (>1,5-2,0 x ВГН) бессимптомное повышение уровня амилазы и/или липазы без болей в животе и без характерных признаков КТ. Однако в этом случае необходим еженедельный контроль амилазы и липазы.
6. Быть реципиентом трансплантата органов.
7. Наличие в анамнезе других злокачественных новообразований (за исключением локализованного рака предстательной железы, адекватно леченного базального рака кожи или карциномы in situ шейки матки) в течение 2 лет до первой дозы.
8. Иметь тяжелое аутоиммунное заболевание, требующее лечения в течение последних 12 месяцев до первой дозы. Допускается сахарный диабет на стабильной антидиабетической терапии, гипотиреоз и адренокортикальная недостаточность на стабильной заместительной терапии.
9. Проходить постоянную терапию системными иммунодепрессантами (ингаляционные, внутрисуставные и низкие дозы системных кортикостероидов, например Допускается 7,5 мг или менее преднизолона в день при условии, что лечение не менялось в течение как минимум 4 недель до первой дозы ИМП).
10. Известный ВИЧ, активный гепатит В или гепатит С.
11. Участники с тяжелыми аллергическими анафилактическими реакциями на химерные или гуманизированные антитела в анамнезе или известной гиперчувствительностью к клеточным продуктам яичников китайского хомяка или к любому компоненту препарата атезолизумаба.
12. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, подвергло бы пациента повышенному риску или помешало бы согласию пациента на участие в исследовании.