Mutaciones mejoradas con tiopurina para la eficacia de PD-1/ligando-1 (TEMPLE)

Criterios de inclusión:

El paciente DEBE CUMPLIR TODOS los siguientes criterios para ser inscrito en el estudio:

1. Consentimiento informado por escrito firmado.
2. Edad ≥ 18 años.
3. Estado funcional (OMS) de 0-1.
4. Tumores sólidos avanzados y/o metastásicos confirmados histológicamente para los cuales no existen medidas curativas estándar.
5. Enfermedad medible radiológicamente según RECIST v1.1.
6. Esperanza de vida estimada por el investigador en ≥12 semanas.
7. Lesión(es) metastásica(s) o tumor primario accesible para biopsia
8. Carga mutacional del tumor intermedio de 5-10 mutaciones/mb

9. Función adecuada del órgano evaluada mediante valores de laboratorio de cribado:

   1. Recuento absoluto de linfocitos ≥ 0,5 x 109/L
   2. Neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L
   3. Plaquetas ≥ 100 x 109/L. Para pacientes con carcinoma hepatocelular primario, se permiten recuentos de plaquetas ≥65 x 109/L.
   4. Hemoglobina ≥ 90 g/L (5,6 mmol/L) y al menos 4 semanas desde la transfusión de sangre
   5. Creatinina sérica ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN) o calculada mediante la fórmula de Cockroft-Gault o aclaramiento de creatinina medido directamente ≥ 50 ml/min en la selección
   6. AST ≤ 3 x ULN sin metástasis hepática y ≤ 5 x ULN con metástasis hepática
   7. Bilirrubina ≤ 1,5 x ULN (excepto pacientes con síndrome de Gilbert, que deben tener bilirrubina total < 3,0 mg/dL)
10. Capacidad para tomar medicamentos orales.
11. La mujer en edad fértil debe haber dado negativo en una prueba de embarazo en suero dentro de los 5 días anteriores al inicio del fármaco del estudio.
12. Los pacientes masculinos y femeninos que tienen el potencial de reproducirse deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo (es decir, una tasa de embarazo de menos del 1 % por año) durante el estudio y durante los 5 meses posteriores a la interrupción del medicamento del estudio. Las mujeres deben abstenerse de donar óvulos y los hombres deben abstenerse de donar semen durante este mismo período.

Criterio de exclusión:

Cualquiera de los siguientes :

1. Embarazo, lactancia o amamantamiento.
2. Antecedentes o evidencia clínica de tumores primarios del sistema nervioso central (SNC) o metástasis, incluidas metástasis leptomeníngeas, a menos que hayan sido tratados previamente, sean asintomáticos y no hayan requerido esteroides o anticonvulsivos en los últimos 14 días antes de la Selección.
3. Deficiencia en tiopurina metiltransferasa (TPMT) o NUDT15.
4. Usa o ha usado cualquier medicamento contra el cáncer concomitante dentro de los 30 días anteriores o 5 semividas del medicamento (lo que sea más corto) antes de la primera dosis (bifosfonatos, denosumab y terapias de privación de andrógenos como los agonistas de LHRH (GnRH) son permitido si el paciente está en tratamiento estable durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis). La radioterapia de campo limitado con fines paliativos está permitida en cualquier momento.

5. Los participantes con eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario atribuidos a la terapia inmunomoduladora previa deben haberse resuelto en un grado ≤ 1 (según NCI CTCAE v 5.0) o al inicio del estudio que no sean eventos adversos clínicamente no significativos y/o estables con la terapia de apoyo, y no se espera que interfieran con el tratamiento en el estudio, tales como:

   1. Grado ≤ 2 alopecia, astenia, eventos dermatológicos.
   2. Anemia grado ≤ 2 si hemoglobina ≥ 90 g/L (5,6 mmol/L)
   3. Grado 2 (> 1.5-2.0 x LSN) elevación asintomática de amilasa y/o lipasa sin dolor abdominal y sin hallazgos característicos en la TC. Sin embargo, en este caso se requiere un control semanal de la amilasa y la lipasa.
6. Ser receptor de trasplante de órganos.
7. Tener antecedentes de otras neoplasias malignas previas (con la excepción de cáncer de próstata localizado, cáncer de piel basal tratado adecuadamente o carcinoma in situ del cuello uterino) dentro de los 2 años anteriores a la primera dosis.
8. Tiene un trastorno autoinmune grave que requiere tratamiento durante los últimos 12 meses antes de la primera dosis. Se permiten diabetes con medicación antidiabética estable, hipotiroidismo y deficiencia adrenocortical con terapia de sustitución estable.
9. Estar en terapia crónica con medicamentos inmunosupresores sistémicos (corticosteroides sistémicos inhalados, intraarticulares y en dosis bajas, p. Se permiten 7,5 mg o menos de prednisolona por día, siempre que el tratamiento no haya cambiado durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis de IMP).
10. Infección conocida por VIH, hepatitis B activa o hepatitis C.
11. Participantes con antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab
12. Cualquier condición que, en opinión del Investigador, pondría al paciente en mayor riesgo o impediría el cumplimiento del estudio por parte del paciente.