Mutazioni potenziate della tiopurina per l'efficacia di PD-1/Ligand-1 (TEMPLE)

Criterio di inclusione:

Il paziente DEVE SODDISFARE TUTTI i seguenti criteri per essere arruolato nello studio:

1. Consenso informato scritto firmato.
2. Età ≥ 18 anni.
3. Performance status (OMS) di 0-1.
4. Tumori solidi avanzati e/o metastatici confermati istologicamente per i quali non esistono misure curative standard.
5. Malattia misurabile radiologicamente secondo RECIST v1.1.
6. Aspettativa di vita stimata dallo sperimentatore in ≥12 settimane.
7. Lesioni metastatiche o tumore primario accessibile per la biopsia
8. Carico mutazionale del tumore intermedio di 5-10 mutazioni/mb

9. Adeguata funzionalità degli organi valutata mediante lo screening dei valori di laboratorio:

   1. Conta linfocitaria assoluta ≥ 0,5 x 109/L
   2. Neutrofili ≥ 1,5 x 109/L
   3. Piastrine ≥ 100 x 109/L. Per i pazienti con carcinoma epatocellulare primario è consentita una conta piastrinica ≥65 x 109/L.
   4. Emoglobina ≥ 90 g/L (5,6 mmol/L) e almeno 4 settimane dalla trasfusione di sangue
   5. Creatinina sierica ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) o calcolata con la formula di Cockroft-Gault o clearance della creatinina misurata direttamente ≥ 50 mL/min allo screening
   6. AST ≤ 3 x ULN senza e ≤ 5 x ULN con metastasi epatiche
   7. Bilirubina ≤ 1,5 x ULN (tranne i pazienti con sindrome di Gilbert, che devono avere una bilirubina totale < 3,0 mg/dL)
10. Capacità di assumere farmaci per via orale.
11. La donna in età fertile deve essere risultata negativa a un test di gravidanza su siero entro 5 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio.
12. I pazienti di sesso maschile e femminile che hanno il potenziale per riprodursi devono accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace (ovvero, tasso di gravidanza inferiore all'1% all'anno) durante lo studio e per 5 mesi dopo l'interruzione del farmaco in studio. Le donne devono astenersi dal donare ovuli e gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo.

Criteri di esclusione:

Uno dei seguenti:

1. Gravidanza, allattamento o allattamento.
2. Anamnesi o evidenza clinica di tumori primari o metastasi del sistema nervoso centrale (SNC), comprese le metastasi leptomeningee, a meno che non siano stati trattati in precedenza, sono asintomatici e non hanno richiesto steroidi o anticonvulsivanti negli ultimi 14 giorni prima dello screening.
3. Carenza di tiopurina metiltransferasi (TPMT) o NUDT15.
4. Utilizzare, o aver utilizzato, qualsiasi farmaco antitumorale concomitante nei precedenti 30 giorni o 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia il più breve) prima della prima dose (bifosfonati, denosumab e terapie di privazione degli androgeni come gli agonisti LHRH (GnRH) sono consentito se il paziente è in trattamento stabile per almeno 4 settimane prima della prima dose). La radioterapia a campo limitato a scopo palliativo è consentita in qualsiasi momento.

5. I partecipanti con eventi avversi immuno-correlati attribuiti a una precedente terapia immunomodulatoria devono essersi risolti al Grado ≤ 1 (secondo NCI CTCAE v 5.0) o al basale diversi dagli eventi avversi che sono clinicamente non significativi e/o stabili con la terapia di supporto e non sono dovrebbe interferire con il trattamento nello studio come:

   1. Alopecia di grado ≤ 2, astenia, eventi dermatologici.
   2. Anemia di grado ≤ 2 se emoglobina ≥ 90 g/L (5,6 mmol/L)
   3. Grado 2 (> 1,5-2,0 x ULN) aumento asintomatico dell'amilasi e/o della lipasi senza dolore addominale e senza reperti TC caratteristici. Tuttavia, in questo caso è necessario il monitoraggio settimanale dell'amilasi e della lipasi.
6. Essere un destinatario di un trapianto di organi.
7. Avere una storia di precedente altro tumore maligno (ad eccezione del carcinoma prostatico localizzato, carcinoma cutaneo basale adeguatamente trattato o carcinoma in situ della cervice) entro 2 anni prima della prima dose.
8. Avere una grave malattia autoimmune che richiede un trattamento negli ultimi 12 mesi prima della prima dose. Sono consentiti il ​​diabete in terapia antidiabetica stabile, l'ipotiroidismo e il deficit surrenalico in terapia sostitutiva stabile.
9. Essere in terapia cronica con farmaci immunosoppressori sistemici (corticosteroidi sistemici per via inalatoria, intrarticolare e a basso dosaggio, ad es. Sono consentiti 7,5 mg o meno di prednisolone al giorno, a condizione che il trattamento sia rimasto invariato per almeno 4 settimane prima della prima dose di IMP).
10. Infezione nota da HIV, epatite B attiva o epatite C.
11. Partecipanti con una storia di gravi reazioni anafilattiche allergiche ad anticorpi chimerici o umanizzati o nota ipersensibilità ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di Atezolizumab
12. Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, esporrebbe il paziente a un rischio maggiore o precluderebbe la conformità del paziente allo studio.