Kabotsantinibi yhdistelmänä avelumabin kanssa potilailla, jotka eivät kestä tavanomaista kemoterapiaa, joilla on kehittynyt neuroendokriininen neoplasia G3 (NEN G3)
Vaihe II, avoin, monikeskustutkimus kabotsantinibin kliinisen aktiivisuuden ja turvallisuuden tutkimiseksi yhdessä avelumabin kanssa potilailla, jotka eivät kestä tavanomaista kemoterapiaa, joilla on kehittynyt neuroendokriininen neoplasia G3 (NEN G3).
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
WHO:n vuoden 2010 luokituksen mukaan neuroendokriiniset kasvaimet (NEN) luokitellaan Ki67-proliferaatioindeksin mukaan ja ryhmitellään neuroendokriiniset kasvaimet (NET) Grade 1 -luokkaan (NET G1, Ki67 20 %). Kuitenkin WHO:n 2017/2019 luokituksen jälkeen maha-suolikanavan neuroendokriiniset kasvaimet, joiden Ki67 on ≥20 % (NEN G3), on jaettu niiden morfologian mukaan erittäin proliferatiivisiin, erilaistuneisiin NET G3:iin ja huonosti erilaistuviin korkea-asteisiin neuroendokriinisiin karsinoomiin (NEC G3, Ki67 > Ki67) 20 %), jotka - riippuen niiden morfologiasta - on jaettu pieniin soluihin sekä suuriin soluihin NEC. Suurin osa (60-90 %) potilaista, joilla on korkea-asteinen NEC, on metastasoitunut diagnoosihetkellä, ja kaukaisia etäpesäkkeitä on noin kahdella kolmasosalla potilaista.
Metastaattista NEN G3:a sairastavien potilaiden ennuste on huono, ja kokonaiseloonjäämisajan mediaani on raportoitu 5 kuukautta ja 2 vuoden eloonjäämisaste 11 % SEER-tietokannassa ruoansulatuskanavan NEC:stä. Kahdessa suuressa GEP-NEC-sarjassa eloonjäämisajan mediaani oli 12–19 kuukautta potilailla, joilla oli parasta saatavilla olevaa hoitoa (pääasiassa platinapohjaista kemoterapiaa) ja niin lyhyt kuin 1 kuukausi potilailla, jotka saivat vain parasta tukihoitoa. Toisin kuin "klassinen" erilaistumaton NEC G3, jonka morfologia on huonosti erilainen ja Ki 67 > 55%, NET G3 ei yleensä reagoi yhtä hyvin platinapohjaiseen kemoterapiaan, mutta niillä on jonkin verran parempi ennuste 4 kuukautta pidemmällä mediaanilla. eloonjääminen verrattuna klassiseen NEC G3:een. Siksi nykyisten ohjeiden mukaan muita hoitovaihtoehtoja, kuten temotsolomidipohjaista kemoterapiaa, voidaan pitää ensilinjan hoitona potilailla, joilla on erilainen "NET G3".
On olemassa vahva ja tyydyttämätön lääketieteellinen tarve uudelle ja tehokkaalle toisen linjan hoitovaihtoehdolle näihin erittäin aggressiivisiin ja nopeasti eteneviin kasvaimiin.
Ottaen huomioon muiden vakiintuneiden hoitovaihtoehtojen puuttuminen ja vaihtoehtoisen toisen tai kolmannen linjan solunsalpaajahoidon erittäin rajallinen tehokkuus potilailla, joilla on NEN G3 ja jotka etenevät ensimmäisen linjan kemoterapian jälkeen, on olemassa uusi hoitovaihtoehto, jolla on merkittävää kliinistä hyötyä (SD ; PR; CR) vähintään 40 %:lla potilaista ja siedettävillä sivuvaikutuksilla olisi tärkeä ja kliinisesti erittäin merkittävä läpimurto näiden aggressiivisten kasvainten hoidossa.
Avelumabi on täysin ihmisen vasta-aine, joka sitoo PD-L1:tä ja estää PD-L1:n ja PD-1:n välisen vuorovaikutuksen. Tämä poistaa PD-L1:n tukahduttavan vaikutuksen kasvainten vastaisiin CD8+ T-soluihin, mikä johtaa sytotoksisen T-soluvasteen palautumiseen.
Meneillään olevassa tutkijan vaiheen II tutkimuksessa (AveNEC, EudraCT No: 2016-004373-40), joka on suurin immunoterapiatutkimus potilailla, joilla on NEN G3, PD-L1-estäjän avelumabin kliinistä aktiivisuutta ja turvallisuutta arvioidaan 60 potilailla, joilla on edennyt metastaattinen NEN G3, joka etenee kemoterapian jälkeen. ASCO 2019 -tapahtumassa esitellyn välianalyysin mukaan kliinisesti merkittävä vaste havaittiin 27 %:lla potilaista, joilla oli merkittävästi pidempi taudin etenemisvapaa eloonjääminen (keskimääräinen PFS 33,5 vs 7,7 viikkoa) ja kokonaiseloonjäämisaika (> 60 viikon keskiarvo ei saavutettu vs 22,4 viikkoa). verrattuna vastaamattomiin.
Kabotsantinibi on MET:n, VEGFR:n, AXL:n ja RET:n multikinaasi-inhibiittori, jota käytetään tällä hetkellä erittäin menestyksekkäästi medullaarisessa kilpirauhaskarsinoomassa (MTC), joka on erilaistunut neuroendokriininen neoplasia, edenneessä munuaissolukarsinoomassa (RCC) ja hepatosellulaarisessa karsinoomassa (HCC).
TKI-vaikutuksensa lisäksi on olemassa vahvaa näyttöä siitä, että kabotsantinibi moduloi kasvaimen immuuni-mikroympäristöä, mikä johtaa synergistiseen tehokkuuteen yhdistettynä tarkistuspisteen estäjähoidon kanssa.
Potentin antiangiogeenisen TKI-kabosantinibin ja tarkistuspisteen estäjän Avelumabin yhdistelmähoidolle NEN G3:ssa on erityisen vahvat perusteet. Molemmat lääkkeet ovat osoittaneet tehokkuutta ja turvallisuutta yhdistelmähoitotutkimuksissa tarkistuspisteen estäjän ja antiangiogeenisen TKI:n kanssa useissa eri kasvaimissa, ja molemmat lääkkeet ovat monoterapiassa osoittaneet kliinisesti merkityksellistä kasvaintenvastaista tehoa NEN:ssä.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Heidelberg, Saksa, 69120
- Nationales Centrum für Tumorerkrankungen, Universitätsklinikum Heidelberg
-
Mainz, Saksa, 55131
- I. Medizinische Klinik und Poliklinik, Endokrinologie und Stoffwechselerkrankungen, Universitätsmedizin Mainz
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Ikä ≥ 18 vuotta
- Histologisesti todistettu neuroendokriininen neoplasia NEN G3 (WHO 2010/2019)
- Yksi lohko tai 20 objektilasia (leikattu 4 mikronia) arkistoitua kasvainkudosta keskuspatologisen tarkastelun ja biomarkkeriarvioinnin suorittamiseen sekä translaatiotutkimukseen
- Hoitovaihtoehtoa ei ole saatavilla
- Eteneminen 9 kuukauden sisällä ennen tutkimuksen aloittamista ja vähintään yhden kemoterapian jälkeen (platinapohjainen kemoterapia tai STZ/TEM/DTIC-pohjainen kemoterapia)
- Mitattavissa olevan sairauden esiintyminen RECIST1.1-kriteerien mukaisesti
Riittävä elinten ja luuston toiminta:
- Hematologinen: absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, verihiutaleiden määrä ≥ 100 × 109/l ja hemoglobiini ≥ 9 g/dl (saanut olla verensiirrossa)
- Maksa: kokonaisbilirubiinitaso ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN) ja ASAT- ja ALT-tasot ≤ 2,5 × ULN tai AST- ja ALAT-tasot ≤ 5 × ULN henkilöillä, joilla on dokumentoitu metastaattinen maksasairaus)
- Munuaiset: arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min Cockcroft-Gault-kaavan (tai paikallisen laitoksen standardimenetelmän) mukaan
Raskaus ja ehkäisy:
- Raskaustesti: Negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti seulonnassa hedelmällisessä iässä oleville naisille.
- Ehkäisy: Hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP) ja miehet, jotka pystyvät synnyttämään lapsen, haluavat olla raittiutta tai käyttävät erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä, jotka johtavat alhaiseen epäonnistumisprosenttiin, alle 1 % vuodessa, kun niitä käytetään jatkuvasti. ja oikein alkaen tietoisesta suostumuksesta tutkimukseen osallistumisen ajan ja vähintään 30 päivää naispotilailla ja 90 päivää miespotilailla viimeisen avelumabiannoksen jälkeen ja vähintään 4 kuukautta viimeisen kabosantinibi-annoksen jälkeen
- ECOG-suorituskykytila 0 - 1
- Elinajanodote vähintään 12 viikkoa tutkijan arvion mukaan
- Kirjallinen tietoinen suostumus: Tutkittavan allekirjoitetun ja päivätyn tietoisen suostumuksen on oltava saatavilla ennen erityisten koemenettelyjen aloittamista
- Tutkittavan kyky ymmärtää kliinisen tutkimuksen luonne, merkitys ja yksilölliset seuraukset.
Poissulkemiskriteerit:
- Merkel-solusyöpä (MCC) tai pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC)
- Tyypillinen tai epätyypillinen keuhkojen karsinoidi, jonka Ki67 < 20 %
- Aiempi hoito millä tahansa TKI- tai immuunihoidolla
- Neuroendokriiniset neoplasiat, jotka ovat mahdollisesti parannettavissa leikkauksella
- Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta. Haavan täydellistä parantumista on tarkkailtava vähintään 10 päivää ennen ilmoittautumista.
- Potilaat, joilla on lisääntynyt vakavan verenvuodon riski
- TACE, TAE, SIRT tai PRRT 8 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta
- Potilaat, joita esikäsiteltiin interferonilla viimeisenä hoitolinjana ennen tutkimukseen tuloa
- Samanaikainen syöpähoito koehoidon aloittamisen jälkeen (esim. syto-pelkistävä hoito, TKI-hoito, mTOR-inhibiittorihoito, sädehoito [paitsi palliatiivista sädehoitoa], immuunihoito tai sytokiinihoito paitsi erytropoietiini tai minkä tahansa tutkimuslääkkeen käyttö).
- Samanaikainen hoito sytokromi P450 3A4:n vahvoilla indusoijilla (esim. fenytoiini, karbamatsepiini, rifampiini, rifabutiini, rifapentiini, fenobarbitaali ja mäkikuisma) ja vahvoilla sytokromi P450 3A4:n estäjillä (esim. nelfinaviiri ja ritonaviiri), varfariini (sen korkean proteiineihin sitoutumisen vuoksi)
Immunosuppressiiviset aineet: Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen käyttö, PAITSI seuraavia:
- intranasaaliset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikallinen steroidi-injektio (esim. nivelensisäinen injektio);
- Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina ≤ 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa;
- Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys)
- Aiempi elinsiirto, mukaan lukien allogeeninen kantasolusiirto
- Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa
- HIV/AIDS: Tiedossa oleva positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai tunnetun hankitun immuunikato-oireyhtymän (AIDS) varalta
- Hepatiitti: Hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) -infektio seulonnassa (positiivinen HBV-pinta-antigeeni tai HCV-RNA, jos anti-HCV-vasta-aineseulontatesti on positiivinen)
- Aktiivinen SARS-CoV-2-infektio (havaittu positiivisella PCR-testillä)
- Autoimmuunisairaus: Vaikea aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii immunomoduloivaa hoitoa. Potilaat, joilla on tyypin I diabetes, vitiligo, psoriaasi tai autoimmuunikilpirauhassairaus, jotka eivät vaadi immunosuppressiivista hoitoa, ovat kelpoisia.
- Jatkuva aiempaan hoitoon liittyvä toksisuus (NCI CTCAE v.5.0 Grade > 1); alopecia, sensorinen neuropatia aste ≤ 2 tai muu aste ≤ 2, joka ei muodosta turvallisuusriskiä tutkijan arvion perusteella, ovat hyväksyttäviä
- Raskaus tai imetys
- Muut vakavat akuutit tai krooniset sairaudet, mukaan lukien immuunikoliitti, tulehduksellinen suolistosairaus, immuuni pneumoniitti, keuhkofibroosi tai psykiatriset tilat mukaan lukien äskettäiset (viime vuoden aikana) tai aktiiviset itsemurha-ajatukset tai -käyttäytyminen; tai laboratoriopoikkeavuuksia, jotka voivat lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimushoidon antamiseen liittyvää riskiä tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja jotka tutkijan arvion mukaan tekisivät potilaan sopimattomaksi osallistumaan tähän tutkimukseen.
- Rokotus: Rokotus 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä avelumabiannosta ja kokeen aikana on kiellettyä lukuun ottamatta inaktivoitujen rokotteiden antamista.
- Yliherkkyys tutkimuslääkkeille: Tunnettu aiempi vakava yliherkkyys tutkimustuotteelle tai jollekin sen formulaatioiden aineosalle, mukaan lukien tunnetut vakavat yliherkkyysreaktiot monoklonaalisille vasta-aineille (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3) ja kabosantinibitablettien sisältämälle laktoosille.
- Sydän- ja verisuonisairaudet: Kliinisesti merkittävä (eli aktiivinen) sydän- ja verisuonisairaus: aivoverisuonionnettomuus/aivohalvaus (< 6 kuukautta ennen ilmoittautumista), sydäninfarkti (< 6 kuukautta ennen ilmoittautumista), epästabiili angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (≥ New York Heart Association Luokitus luokka II), hallitsematon verenpainetauti tai vakava sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääkitystä.
- Kliinisesti merkittävä hematemesis tai hemoptysis
- Lääketieteelliset tai psykologiset tilat, jotka vaarantaisivat kokeen asianmukaisen ja asianmukaisen loppuun saattamisen
- Potilaat, jotka ovat laillisesti laitoshoidossa.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: avelumabin ja kabosantinibin yhdistelmä
800 mg avelumabia joka toinen viikko ja 40 mg kabosantinibia päivittäin
|
Kabotsantinibi 40 mg vuorokaudessa PO yhdistelmänä avelumabin kanssa annoksena 800 mg 1 tunnin laskimonsisäisenä (i.v.) infuusiona kahden viikon välein (q2w), kunnes sairaus etenee (PD), ei-hyväksyttävä toksisuus tai mikä tahansa hoidon lopettamisen kriteeri täyttyy. 12 kuukaudelta
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Taudin torjuntanopeus (DCR: CR, PR, SD)
Aikaikkuna: 16 viikkoa
|
Taudin hallintaaste (DCR: CR, PR, SD) iRECISTin mukaan 16 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta dokumentoituun taudin etenemiseen (PD)
|
16 viikkoa
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Taudin torjuntanopeus (DCR: CR, PR, SD)
Aikaikkuna: viikko 8, viikko 24, viikko 48
|
Taudin torjuntanopeus (DCR: CR, PR, SD) iRECISTin mukaan
|
viikko 8, viikko 24, viikko 48
|
|
Objektiivinen vastausprosentti (ORR)
Aikaikkuna: viikko 8, viikko 16, viikko 24, viikko 48
|
Objektiivinen vastausprosentti (ORR) iRECISTin mukaan
|
viikko 8, viikko 16, viikko 24, viikko 48
|
|
Paras kokonaisvaste (BOR)
Aikaikkuna: viikko 8, viikko 16, viikko 24, viikko 48
|
Paras kokonaisvaste (BOR) iRECISTin mukaan
|
viikko 8, viikko 16, viikko 24, viikko 48
|
|
Taudin hallinnan kesto (DDC)
Aikaikkuna: viikko 48
|
Taudin hallinnan (DDC) kesto iRECISTin mukaan
|
viikko 48
|
|
Vastausaika (TTR)
Aikaikkuna: viikko 48
|
Vastausaika (TTR) iRECISTin mukaan
|
viikko 48
|
|
Progression-free survival time (PFS)
Aikaikkuna: viikko 48
|
Progression-free survival time (PFS) iRECISTin mukaan
|
viikko 48
|
|
Kasvainvasteen arviointi RECIST1.1:n mukaisesti
Aikaikkuna: viikko 8, viikko 16, viikko 24, viikko 48
|
Kasvainvasteen arviointi RECIST1.1:n mukaisesti
|
viikko 8, viikko 16, viikko 24, viikko 48
|
|
Kokonaiseloonjääminen (OS)
Aikaikkuna: viikko 48, viikko 96
|
Kokonaiseloonjääminen (OS)
|
viikko 48, viikko 96
|
|
Elämänlaatu (QoL)
Aikaikkuna: viikko 8, viikko 16, viikko 24, viikko 48
|
Elämänlaatu (QoL) arvioinut Euroopan syöväntutkimus- ja hoitojärjestön Elämänlaatukysely (EORTC QLQ-C30); Asteikko 0 - 100; korkeammat tasot osoittavat parempaa elämänlaatua
|
viikko 8, viikko 16, viikko 24, viikko 48
|
|
Vastoinkäymiset
Aikaikkuna: viikko 48
|
Hoidon yhteydessä ilmenevien haittavaikutusten lukumäärä, vakavuus ja kesto NCI-CTCAE v5.0:n mukaan
|
viikko 48
|
|
Tutkimuslääkkeiden annoksen muutos
Aikaikkuna: viikko 48
|
Tutkimuslääkkeiden annoksen muutos
|
viikko 48
|
|
Hoidon keskeyttäminen tai lopettaminen
Aikaikkuna: viikko 48
|
Hoidon keskeyttäminen tai tutkimuslääkkeiden lopettaminen haittatapahtumien vuoksi
|
viikko 48
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Primaarisen ja toissijaisen päätepisteen korrelaatio NEN G3:n erotuksen kanssa
Aikaikkuna: viikko 8, viikko 16, viikko 24, viikko 48
|
Primaaristen ja toissijaisten päätepisteiden korrelaatio NEN G3:n (NET G3 vs NEC) ja kasvaimen immuuni-mikroympäristön (esim.
PD-L1-lauseke, TIL)
|
viikko 8, viikko 16, viikko 24, viikko 48
|
|
Kabosantinibin ja Avelumabin yhdistelmähoidon tehon ja siedettävyyden vertailu avelumabin monoterapiaan
Aikaikkuna: viikko 8, viikko 16, viikko 24, viikko 48
|
Kabosantinibin ja Avelumabin yhdistelmähoidon tehon ja siedettävyyden vertailu avelumabin monoterapiaan AveNEC-tutkimuksessa (EudraCT-nro: 2016-004373-40)
|
viikko 8, viikko 16, viikko 24, viikko 48
|
|
Kasvaimen kasvunopeuden (TGR) arviointi
Aikaikkuna: viikko 8, viikko 16, viikko 24, viikko 48
|
Kasvaimen kasvunopeuden (TGR) arviointi: TGR on kasvaimen tilavuuden prosentuaalinen muutos yhden kuukauden aikana
|
viikko 8, viikko 16, viikko 24, viikko 48
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Matthias M Weber, MD, Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz, I. Medizinische Klinik und Poliklinik, Abteilung Endokrinologie und Stoffwechselkrankheiten, D-55131 Mainz, Germany
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- CaboAveNEC
- 2021-000986-34 (EudraCT-numero)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .