Cabozantinib en combinación con avelumab en pacientes refractarios a la quimioterapia estándar con neoplasias neuroendocrinas avanzadas G3 (NEN G3)

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años
2. Neoplasia neuroendocrina comprobada histológicamente NEN G3 (OMS 2010/2019)
3. Un bloque o 20 portaobjetos (cortados a 4 micrones) de tejido tumoral de archivo para realizar una revisión patológica central y evaluación de biomarcadores y para investigación traslacional
4. No hay opción curativa disponible
5. Progresión dentro de los 9 meses antes del inicio del estudio y después de al menos una quimioterapia (quimioterapia basada en platino o quimioterapia basada en STZ/TEM/DTIC)
6. Presencia de enfermedad medible según criterios RECIST1.1

7. Función adecuada de órganos y túmulos óseos:

   1. Hematológicos: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L, recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L y hemoglobina ≥ 9 g/dL (puede haber sido transfundido)
   2. Hepático: nivel de bilirrubina total ≤ 1,5 × el límite superior del rango normal (ULN) y niveles de AST y ALT ≤ 2,5 × ULN o niveles de AST y ALT ≤ 5 × ULN para sujetos con enfermedad metastásica documentada en el hígado)
   3. Renal: aclaramiento de creatinina estimado ≥ 60 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (o método estándar institucional local)

8. Embarazo y anticoncepción:

   1. Prueba de embarazo: prueba de embarazo negativa en suero u orina en la detección de mujeres en edad fértil.
   2. Anticoncepción: Mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) y hombres que pueden engendrar un hijo, dispuestos a abstenerse o usar métodos anticonceptivos altamente efectivos que resultan en una tasa de falla baja de menos del 1% por año cuando se usan de manera constante. y correctamente comenzando con el consentimiento informado, durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos 30 días para mujeres y 90 días para hombres después de la última dosis de avelumab y al menos durante 4 meses después de la última dosis de cabozantinib
9. Estado de rendimiento ECOG 0 - 1
10. Esperanza de vida de al menos 12 semanas según la evaluación del investigador
11. Consentimiento informado por escrito: el consentimiento informado firmado y fechado del sujeto debe estar disponible antes del inicio de cualquier procedimiento de ensayo específico.
12. Capacidad del sujeto para comprender la naturaleza, la importancia y las consecuencias individuales del ensayo clínico.

Criterio de exclusión:

1. Carcinoma de células de Merkel (MCC) o cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC)
2. Carcinoide de pulmón típico o atípico con un Ki67 < 20%
3. Terapia previa con cualquier TKI o inmunoterapia
4. Neoplasias neuroendocrinas potencialmente curables mediante cirugía
5. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio. La cicatrización completa de la herida debe observarse al menos 10 días antes de la inscripción.
6. Pacientes con mayor riesgo de hemorragia grave
7. TACE, TAE, SIRT o PRRT dentro de las 8 semanas anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio
8. Pacientes pretratados con interferón como última línea de tratamiento antes del ingreso al estudio
9. Tratamiento contra el cáncer simultáneo después del inicio del tratamiento de prueba (p. ej., terapia citorreductora, terapia con inhibidores de la tirosina quinasa, terapia con inhibidores de mTOR, radioterapia [con la excepción de la radioterapia paliativa], inmunoterapia o terapia con citoquinas, excepto la eritropoyetina o el uso de cualquier fármaco en investigación).
10. Tratamiento concomitante con inductores potentes del citocromo P450 3A4 (p. ej., fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital y hierba de San Juan) e inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 (p. ej., ketoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir y ritonavir), warfarina (debido a su alta unión a proteínas)

11. Inmunosupresores: Uso actual de medicamentos inmunosupresores, EXCEPTO por lo siguiente:

    1. esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyección local de esteroides (p. ej., inyección intraarticular);
    2. Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente;
    3. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
12. Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre
13. Infección activa que requiere tratamiento sistémico
14. VIH / SIDA: historial conocido de prueba positiva para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido
15. Hepatitis: infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) en el cribado (antígeno de superficie del VHB positivo o ARN del VHC si la prueba de detección de anticuerpos anti-VHC es positiva)
16. Infección activa por SARS-CoV-2 (detectada a través de una prueba de PCR positiva)
17. Enfermedad autoinmune: enfermedad autoinmune activa grave que requiere terapia inmunomoduladora. Son elegibles los pacientes con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis, enfermedad tiroidea autoinmune que no requieran tratamiento inmunosupresor.
18. Toxicidad persistente relacionada con la terapia anterior (NCI CTCAE v.5.0 Grado > 1); sin embargo, son aceptables la alopecia, la neuropatía sensorial de grado ≤ 2 u otro grado ≤ 2 que no constituya un riesgo de seguridad según el juicio del investigador.
19. Embarazo o lactancia
20. Otras afecciones médicas agudas o crónicas graves, como colitis inmunitaria, enfermedad inflamatoria intestinal, neumonitis inmunitaria, fibrosis pulmonar o afecciones psiquiátricas, incluidas ideas o conductas suicidas recientes (en el último año) o activas; o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio.
21. Vacunación: Está prohibida la vacunación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de avelumab y durante el ensayo, excepto para la administración de vacunas inactivadas.
22. Hipersensibilidad a los fármacos del estudio: hipersensibilidad grave previa conocida al producto en investigación o a cualquier componente de sus formulaciones, incluidas las reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a los anticuerpos monoclonales (NCI CTCAE v5.0 Grado ≥ 3) y a la lactosa contenida en los comprimidos de cabozantinib
23. Enfermedad cardiovascular: enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular/accidente cerebrovascular (< 6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (≥ New York Heart Association Clasificación Clase II), hipertensión arterial no controlada o arritmia cardiaca grave que requiera medicación.
24. Hematemesis clínicamente significativa o hemoptisis
25. Condiciones médicas o psicológicas que pondrían en peligro la realización adecuada y ordenada del juicio
26. Pacientes, que se encuentren legalmente institucionalizados.