Kabozantynib w skojarzeniu z awelumabem u pacjentów opornych na standardową chemioterapię z zaawansowanymi nowotworami neuroendokrynnymi G3 (NEN G3)

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥ 18 lat
2. Potwierdzona histologicznie neoplazja neuroendokrynna NEN G3 (WHO 2010/2019)
3. Jeden blok lub 20 preparatów (pociętych na 4 mikrony) archiwalnej tkanki nowotworowej do wykonania centralnego przeglądu patologicznego i oceny biomarkerów oraz do badań translacyjnych
4. Brak możliwości wyleczenia
5. Progresja w ciągu 9 miesięcy przed rozpoczęciem badania i po co najmniej jednej chemioterapii (chemioterapii opartej na związkach platyny lub chemioterapii opartej na STZ/TEM/DTIC)
6. Obecność mierzalnej choroby zgodnie z kryteriami RECIST1.1

7. Odpowiednia funkcja narządów i szpiku kostnego:

   1. Hematologiczne: bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, liczba płytek krwi ≥ 100 × 109/l i hemoglobina ≥ 9 g/dl (mogła być przetoczona)
   2. Wątroba: stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) oraz poziomy AST i ALT ≤ 2,5 × GGN lub poziomy AST i ALT ≤ 5 × GGN u pacjentów z udokumentowaną chorobą przerzutową do wątroby)
   3. Nerki: szacowany klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta (lub lokalną standardową metodą instytucjonalną)

8. Ciąża i antykoncepcja:

   1. Test ciążowy: Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu podczas badania przesiewowego u kobiet w wieku rozrodczym.
   2. Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i mężczyźni, którzy są w stanie spłodzić dziecko, chcą zachować abstynencję lub stosować wysoce skuteczne metody kontroli urodzeń, które przy konsekwentnym stosowaniu skutkują niskim odsetkiem niepowodzeń wynoszącym mniej niż 1% rocznie i prawidłowo rozpoczęty po uzyskaniu świadomej zgody, przez cały czas udziału w badaniu i przez co najmniej 30 dni dla kobiet i 90 dni dla mężczyzn po ostatniej dawce awelumabu i co najmniej 4 miesiące po ostatniej dawce kabozantynibu
9. Stan wydajności ECOG 0 - 1
10. Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni według oceny badacza
11. Pisemna świadoma zgoda: Podpisana i opatrzona datą świadoma zgoda uczestnika musi być dostępna przed rozpoczęciem jakichkolwiek określonych procedur badania
12. Zdolność podmiotu do zrozumienia natury, wagi i indywidualnych konsekwencji badania klinicznego.

Kryteria wyłączenia:

1. Rak z komórek Merkla (MCC) lub drobnokomórkowy rak płuca (SCLC)
2. Typowy lub nietypowy rakowiak płuca z Ki67 <20%
3. Wcześniejsza terapia jakimkolwiek TKI lub terapią immunologiczną
4. Nowotwory neuroendokrynne, które są potencjalnie uleczalne chirurgicznie
5. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Całkowite wygojenie rany należy obserwować co najmniej 10 dni przed włączeniem do badania.
6. Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem ciężkiego krwotoku
7. TACE, TAE, SIRT lub PRRT w ciągu 8 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
8. Pacjenci leczeni wstępnie interferonem jako ostatnią linią leczenia przed włączeniem do badania
9. Jednoczesne leczenie przeciwnowotworowe po rozpoczęciu leczenia próbnego (np. terapia cytoredukcyjna, terapia TKI, terapia inhibitorem mTOR, radioterapia [z wyjątkiem radioterapii paliatywnej], terapia immunologiczna lub terapia cytokinowa z wyjątkiem erytropoetyny lub stosowanie jakiegokolwiek badanego leku).
10. Jednoczesne leczenie silnymi induktorami cytochromu P450 3A4 (np. fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, fenobarbital i ziele dziurawca) oraz silnymi inhibitorami cytochromu P450 3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, indynawir, nefazodon, nelfinawir i rytonawir), warfaryna (ze względu na silne wiązanie z białkami)

11. Leki immunosupresyjne: Obecne stosowanie leków immunosupresyjnych, Z WYJĄTKIEM następujących:

    1. donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcie steroidu (np. wstrzyknięcie dostawowe);
    2. Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych ≤ 10 mg/dobę prednizonu lub równoważne;
    3. Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)
12. Wcześniejsze przeszczepienie narządu, w tym allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych
13. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego
14. HIV/AIDS: znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS)
15. Zapalenie wątroby: zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badania przesiewowego (dodatni antygen powierzchniowy HBV lub RNA HCV, jeśli test przesiewowy na przeciwciała anty-HCV jest pozytywny)
16. Aktywna infekcja SARS-CoV-2 (wykryta pozytywnym wynikiem testu PCR)
17. Choroba autoimmunologiczna: ciężka aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia immunomodulującego. Kwalifikują się pacjenci z cukrzycą typu I, bielactwem, łuszczycą, autoimmunologiczną chorobą tarczycy niewymagającą leczenia immunosupresyjnego.
18. utrzymująca się toksyczność związana z wcześniejszą terapią (stopień > 1 wg NCI CTCAE v.5.0); jednak łysienie, neuropatia czuciowa stopnia ≤ 2 lub innego stopnia ≤ 2 niestanowiące zagrożenia dla bezpieczeństwa w oparciu o ocenę badacza są dopuszczalne
19. Ciąża lub laktacja
20. Inne ciężkie ostre lub przewlekłe schorzenia, w tym immunologiczne zapalenie jelita grubego, nieswoiste zapalenie jelit, immunologiczne zapalenie płuc, zwłóknienie płuc lub zaburzenia psychiczne, w tym niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub aktywne myśli lub zachowania samobójcze; lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub mogą zakłócać interpretację wyników badania oraz, w ocenie badacza, uniemożliwić włączenie pacjenta do tego badania.
21. Szczepienia: Szczepienia w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki awelumabu oraz w okresie próbnym są zabronione, z wyjątkiem podawania szczepionek inaktywowanych.
22. Nadwrażliwość na badany lek: znana wcześniej ciężka nadwrażliwość na badany produkt lub którykolwiek składnik jego preparatu, w tym znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne (stopień ≥ 3 wg NCI CTCAE v5.0) i laktozę zawartą w tabletkach kabozantynibu
23. Choroba sercowo-naczyniowa: Klinicznie istotna (tj. czynna) choroba sercowo-naczyniowa: incydent naczyniowo-mózgowy/udar mózgu (< 6 miesięcy przed włączeniem), zawał mięśnia sercowego (< 6 miesięcy przed włączeniem), niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca (≥ NYHA Klasyfikacja Klasa II), niekontrolowane nadciśnienie tętnicze lub poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia.
24. Klinicznie istotne krwawe wymioty lub krwioplucie
25. Warunki medyczne lub psychologiczne, które mogłyby zagrozić odpowiedniemu i uporządkowanemu zakończeniu badania
26. Pacjenci, którzy są prawnie zinstytucjonalizowani.