Cabozantinib i kombinasjon med avelumab hos pasienter som er motstandsdyktige mot standard kjemoterapi med avanserte nevroendokrine neoplasier G3 (NEN G3)

Inklusjonskriterier:

1. Alder ≥ 18 år
2. Histologisk påvist nevroendokrin neoplasi NEN G3 (WHO 2010/2019)
3. En blokk eller 20 lysbilder (kuttet ved 4 mikron) av arkivsvulstvev for å utføre sentral patologisk gjennomgang og biomarkørvurdering og for translasjonsforskning
4. Ingen kurativ alternativ tilgjengelig
5. Progresjon innen 9 måneder før studiestart og etter minst én kjemoterapi (platinabasert kjemoterapi eller STZ/TEM/DTIC-basert kjemoterapi)
6. Tilstedeværelse av målbar sykdom i henhold til RECIST1.1-kriteriene

7. Tilstrekkelig organ- og benbårfunksjon:

   1. Hematologisk: absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, antall blodplater ≥ 100 × 109/L, og hemoglobin ≥ 9 g/dL (kan ha blitt transfundert)
   2. Hepatisk: totalt bilirubinnivå ≤ 1,5 × øvre grense for normalområdet (ULN) og ASAT- og ALAT-nivåer ≤ 2,5 × ULN eller ASAT- og ALAT-nivåer ≤ 5 × ULN for personer med dokumentert metastaserende sykdom i leveren)
   3. Nyre: estimert kreatininclearance ≥ 60 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formelen (eller lokal institusjonell standardmetode)

8. Graviditet og prevensjon:

   1. Graviditetstest: Negativ serum- eller uringraviditetstest ved screening for kvinner i fertil alder.
   2. Prevensjon: Kvinner i fertil alder (WOCBP) og menn som er i stand til å bli far til et barn, som er villige til å være avholdende eller bruker svært effektive prevensjonsmetoder som resulterer i en lav feilrate på mindre enn 1 % per år når de brukes konsekvent og med riktig start ved informert samtykke, for varigheten av studiedeltakelsen og i minst 30 dager for kvinnelige og 90 dager for mannlige pasienter etter siste dose avelumab og minst i 4 måneder etter siste dose av cabozantinib
9. ECOG-ytelsesstatus 0 - 1
10. Forventet levealder på minst 12 uker i henhold til vurdering fra utrederen
11. Skriftlig informert samtykke: Signert og datert informert samtykke fra forsøkspersonen må være tilgjengelig før oppstart av noen spesifikke prøveprosedyrer
12. Emnets evne til å forstå natur, betydning og individuelle konsekvenser av klinisk utprøving.

Ekskluderingskriterier:

1. Merkelcellekarsinom (MCC) eller småcellet lungekreft (SCLC)
2. Typisk eller atypisk lungekarsinoid med Ki67 < 20 %
3. Tidligere behandling med TKI eller immunterapi
4. Nevroendokrine neoplasier som potensielt kan kureres ved kirurgi
5. Større operasjon innen 4 uker før første dose med studiemedisin. Fullstendig sårtilheling må observeres minst 10 dager før påmelding.
6. Pasienter som har økt risiko for alvorlig blødning
7. TACE, TAE, SIRT eller PRRT innen 8 uker før første dose med studiemedisin
8. Pasienter forbehandlet med interferon som siste behandlingslinje før studiestart
9. Samtidig kreftbehandling etter oppstart av utprøvingsbehandling (f.eks. cytoreduktiv terapi, TKI-behandling, mTOR-hemmerbehandling, strålebehandling [med unntak av palliativ strålebehandling], immunterapi eller cytokinbehandling med unntak av erytropoietin eller bruk av et hvilket som helst undersøkelsesmiddel).
10. Samtidig behandling med sterke induktorer av cytokrom P450 3A4 (f.eks. fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital og johannesurt) og sterke hemmere av cytokrom P450 3A4 (f.eks. ketokoninazol, ketokonri, indromycinazol, indrakonri, itrakonazol og itra nelfinavir og ritonavir), warfarin (på grunn av dets høye proteinbinding)

11. Immundempende midler: Nåværende bruk av immunsuppressiv medisin, UNNTATT for følgende:

    1. intranasale, inhalerte, topiske steroider eller lokal steroidinjeksjon (f.eks. intraartikulær injeksjon);
    2. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser ≤ 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende;
    3. Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning)
12. Tidligere organtransplantasjon, inkludert allogen stamcelletransplantasjon
13. Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi
14. HIV/AIDS: Kjent historie med å ha testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)
15. Hepatitt: Hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjon ved screening (positivt HBV overflateantigen eller HCV RNA hvis anti-HCV antistoffscreening tester positivt)
16. Aktiv SARS-CoV-2-infeksjon (oppdaget via positiv PCR-test)
17. Autoimmun sykdom: Alvorlig aktiv autoimmun sykdom som krever immunmodulerende terapi. Pasienter med diabetes type I, vitiligo, psoriasis, autoimmun skjoldbruskkjertelsykdom som ikke krever immunsuppressiv behandling er kvalifisert.
18. Vedvarende toksisitet relatert til tidligere behandling (NCI CTCAE v.5.0 Grade > 1); alopecia, sensorisk nevropati grad ≤ 2 eller annen grad ≤ 2 som ikke utgjør en sikkerhetsrisiko basert på etterforskerens vurdering er imidlertid akseptable
19. Graviditet eller amming
20. Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske tilstander inkludert immunkolitt, inflammatorisk tarmsykdom, immunpneumonitt, lungefibrose eller psykiatriske tilstander inkludert nylig (i løpet av det siste året) eller aktive selvmordstanker eller -adferd; eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller studiebehandlingsadministrasjon eller kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter utforskerens vurdering, vil gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien.
21. Vaksinasjon: Vaksinasjon innen 4 uker før første dose avelumab og under utprøving er forbudt med unntak av administrering av inaktiverte vaksiner.
22. Overfølsomhet overfor studiemedisiner: Kjent tidligere alvorlig overfølsomhet overfor undersøkelsesproduktet eller en hvilken som helst komponent i dets formuleringer, inkludert kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot monoklonale antistoffer (NCI CTCAE v5.0 grad ≥ 3) og laktose i cabozantinib-tabletter
23. Kardiovaskulær sykdom: Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sykdom: cerebral vaskulær ulykke/slag (< 6 måneder før påmelding), hjerteinfarkt (< 6 måneder før påmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvikt (≥ New York Heart Association Klassifisering Klasse II), ukontrollert arteriell hypertensjon eller alvorlig hjertearytmi som krever medisinering.
24. Klinisk signifikant hematemese eller hemoptyse
25. Medisinske eller psykologiske tilstander som vil sette en adekvat og ryddig gjennomføring av rettssaken i fare
26. Pasienter, som er lovlig institusjonalisert.