Cabozantinib i kombination med Avelumab hos patienter, der er modstandsdygtige over for standardkemoterapi med avancerede neuroendokrine neoplasier G3 (NEN G3)

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥ 18 år
2. Histologisk dokumenteret neuroendokrin neoplasi NEN G3 (WHO 2010/2019)
3. En blok eller 20 objektglas (skåret ved 4 mikron) af arkivtumorvæv til at udføre central patologisk gennemgang og biomarkørvurdering og til translationel forskning
4. Ingen helbredende mulighed tilgængelig
5. Progression inden for 9 måneder før studiestart og efter mindst én kemoterapi (platinbaseret kemoterapi eller STZ/TEM/DTIC baseret kemoterapi)
6. Tilstedeværelse af målbar sygdom i henhold til RECIST1.1 kriterier

7. Tilstrækkelig organ- og knoglebørfunktion:

   1. Hæmatologisk: absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, blodpladetal ≥ 100 × 109/L og hæmoglobin ≥ 9 g/dL (kan være blevet transfunderet)
   2. Hepatisk: totalt bilirubinniveau ≤ 1,5 × den øvre grænse for normalområdet (ULN) og ASAT- og ALT-niveauer ≤ 2,5 × ULN eller ASAT- og ALT-niveauer ≤ 5 × ULN for personer med dokumenteret metastatisk leversygdom)
   3. Nyre: estimeret kreatininclearance ≥ 60 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formlen (eller lokal institutionel standardmetode)

8. Graviditet og prævention:

   1. Graviditetstest: Negativ serum- eller uringraviditetstest ved screening for kvinder i den fødedygtige alder.
   2. Prævention: Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og mænd, der er i stand til at blive far til et barn, villige til at være afholdende eller anvender yderst effektive præventionsmetoder, der resulterer i en lav fejlrate på mindre end 1 % om året, når de bruges konsekvent og korrekt begyndende ved informeret samtykke, i varigheden af ​​studiedeltagelsen og i mindst 30 dage for kvindelige og 90 dage for mandlige patienter efter sidste dosis avelumab og mindst i 4 måneder efter sidste dosis af cabozantinib
9. ECOG Performance Status 0 - 1
10. Forventet levetid på mindst 12 uger i henhold til efterforskerens vurdering
11. Skriftligt informeret samtykke: Underskrevet og dateret informeret samtykke fra forsøgspersonen skal være tilgængeligt før start af specifikke prøveprocedurer
12. Emnets evne til at forstå karakter, betydning og individuelle konsekvenser af kliniske forsøg.

Ekskluderingskriterier:

1. Merkelcellekarcinom (MCC) eller småcellet lungekræft (SCLC)
2. Typisk eller atypisk carcinoid i lungen med en Ki67 < 20 %
3. Forudgående terapi med enhver TKI eller immunterapi
4. Neuroendokrine neoplasier, der potentielt kan helbredes ved kirurgi
5. Større operation inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesmedicin. Fuldstændig sårheling skal observeres mindst 10 dage før tilmelding.
6. Patienter med øget risiko for svær blødning
7. TACE, TAE, SIRT eller PRRT inden for 8 uger før første dosis af undersøgelsesmedicin
8. Patienter, der er forbehandlet med Interferon som sidste behandlingslinje før studiestart
9. Samtidig anticancerbehandling efter start af forsøgsbehandling (f.eks. cytoreduktiv terapi, TKI-terapi, mTOR-hæmmerbehandling, strålebehandling [med undtagelse af palliativ strålebehandling], immunterapi eller cytokinterapi med undtagelse af erythropoietin eller brug af ethvert forsøgslægemiddel).
10. Samtidig behandling med stærke induktorer af cytokrom P450 3A4 (f.eks. phenytoin, carbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, phenobarbital og perikon) og stærke hæmmere af cytochrom P450 3A4 (f.eks. ketoconinazol, nefroviriconazol, indraconazol, indraconazol, indraconazol, indraconazol, itraconazol, itra nelfinavir og ritonavir), warfarin (på grund af dets høje proteinbinding)

11. Immunsuppressiva: Nuværende brug af immunsuppressiv medicin, UNDTAGET følgende:

    1. intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokal steroidinjektion (f.eks. intraartikulær injektion);
    2. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser ≤ 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende;
    3. Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)
12. Forudgående organtransplantation, herunder allogen stamcelletransplantation
13. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
14. HIV/AIDS: Kendt historie med testning positiv for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)
15. Hepatitis: Hepatitis B virus (HBV) eller hepatitis C virus (HCV) infektion ved screening (positivt HBV overfladeantigen eller HCV RNA, hvis anti-HCV antistof screening tester positiv)
16. Aktiv SARS-CoV-2-infektion (opdaget via positiv PCR-test)
17. Autoimmun sygdom: Alvorlig aktiv autoimmun sygdom, der kræver immunmodulerende terapi. Patienter med diabetes type I, vitiligo, psoriasis, autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er kvalificerede.
18. Vedvarende toksicitet relateret til tidligere behandling (NCI CTCAE v.5.0 Grade > 1); dog er alopeci, sensorisk neuropati Grad ≤ 2 eller anden Grad ≤ 2, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko baseret på investigators vurdering, acceptable
19. Graviditet eller amning
20. Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske tilstande, herunder immun colitis, inflammatorisk tarmsygdom, immunpneumonitis, lungefibrose eller psykiatriske tilstande, herunder nylige (inden for det seneste år) eller aktive selvmordstanker eller -adfærd; eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesbehandling eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse.
21. Vaccination: Vaccination inden for 4 uger før den første dosis avelumab og under forsøg er forbudt bortset fra administration af inaktiverede vacciner.
22. Overfølsomhed over for undersøgelseslægemidler: Kendt tidligere alvorlig overfølsomhed over for forsøgsprodukt eller enhver komponent i dets formuleringer, herunder kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3) og laktose indeholdt i cabozantinib-tabletter
23. Kardiovaskulær sygdom: Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom: cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde (< 6 måneder før tilmelding), myokardieinfarkt (< 6 måneder før tilmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvigt (≥ New York Heart Association Klassifikation Klasse II), ukontrolleret arteriel hypertension eller alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin.
24. Klinisk signifikant hæmatemese eller hæmotyse
25. Medicinske eller psykologiske tilstande, der ville bringe en tilstrækkelig og velordnet afslutning af forsøget i fare
26. Patienter, som er lovligt institutionaliserede.