Кабозантиниб в комбинации с авелумабом у пациентов, рефрактерных к стандартной химиотерапии, с прогрессирующими нейроэндокринными неоплазиями G3 (NEN G3)

Критерии включения:

1. Возраст ≥ 18 лет
2. Гистологически подтвержденная нейроэндокринная неоплазия NEN G3 (ВОЗ 2010/2019)
3. Один блок или 20 предметных стекол (разрезанных по 4 микронам) архивной опухолевой ткани для проведения центрального патологического обзора и оценки биомаркеров, а также для трансляционных исследований.
4. Лечебный вариант недоступен
5. Прогрессирование в течение 9 месяцев до начала исследования и после как минимум одной химиотерапии (химиотерапия на основе платины или химиотерапия на основе STZ/TEM/DTIC)
6. Наличие измеримого заболевания в соответствии с критериями RECIST1.1

7. Адекватная функция органов и костного мозга:

   1. Гематологические: абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 × 109/л, количество тромбоцитов ≥ 100 × 109/л и гемоглобин ≥ 9 г/дл (возможно, переливание)
   2. Печень: уровень общего билирубина ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН) и уровни АСТ и АЛТ ≤ 2,5 × ВГН или уровни АСТ и АЛТ ≤ 5 × ВГН для субъектов с документально подтвержденным метастатическим заболеванием печени)
   3. Почечный: расчетный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (или стандартному методу местного учреждения)

8. Беременность и контрацепция:

   1. Тест на беременность: отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче при скрининге женщин детородного возраста.
   2. Контрацепция: женщины с детородным потенциалом (WOCBP) и мужчины, способные стать отцами, желающие воздерживаться или использовать высокоэффективные методы контроля над рождаемостью, которые при постоянном использовании приводят к низкой частоте неудач - менее 1% в год. и правильно, начиная с информированного согласия, в течение всего периода участия в исследовании и в течение не менее 30 дней для женщин и 90 дней для мужчин после последней дозы авелумаба и не менее 4 месяцев после последней дозы кабозантиниба.
9. Статус производительности ECOG 0–1
10. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель по оценке исследователя
11. Письменное информированное согласие: Подписанное и датированное информированное согласие субъекта должно быть доступно до начала любых конкретных процедур исследования.
12. Способность субъекта понимать характер, важность и индивидуальные последствия клинического испытания.

Критерий исключения:

1. Карцинома из клеток Меркеля (MCC) или мелкоклеточный рак легкого (SCLC)
2. Типичный или атипичный карциноид легкого с Ki67 < 20%
3. Предшествующая терапия любыми ИТК или иммунотерапия
4. Нейроэндокринные неоплазии, потенциально излечимые хирургическим путем.
5. Серьезная операция в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Полное заживление раны должно наблюдаться не менее чем за 10 дней до включения в исследование.
6. Пациенты с повышенным риском тяжелого кровотечения
7. TACE, TAE, SIRT или PRRT в течение 8 недель до первой дозы исследуемого препарата
8. Пациенты, предварительно получавшие интерферон в качестве последней линии лечения перед включением в исследование
9. Одновременное противораковое лечение после начала пробного лечения (например, циторедуктивная терапия, терапия ИТК, терапия ингибиторами mTOR, лучевая терапия [за исключением паллиативной лучевой терапии], иммунная терапия или цитокиновая терапия, за исключением эритропоэтина или использования любого исследуемого препарата).
10. Параллельное лечение сильными индукторами цитохрома P450 3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал и зверобой продырявленный) и сильными ингибиторами цитохрома P450 3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир и ритонавир), варфарин (из-за его высокого связывания с белками)

11. Иммунодепрессанты: Текущее использование иммунодепрессантов, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ следующего:

    1. интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местная инъекция стероидов (например, внутрисуставная инъекция);
    2. Системные кортикостероиды в физиологических дозах ≤ 10 мг/сут преднизона или эквивалента;
    3. Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)
12. Предшествующая трансплантация органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток
13. Активная инфекция, требующая системной терапии
14. ВИЧ/СПИД: известное наличие в анамнезе положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
15. Гепатит: инфицирование вирусом гепатита B (HBV) или вирусом гепатита C (HCV) при скрининге (положительный результат поверхностного антигена HBV или РНК HCV, если скрининговый тест на антитела к HCV положительный)
16. Активная инфекция SARS-CoV-2 (выявляется с помощью положительного теста ПЦР)
17. Аутоиммунное заболевание: тяжелое активное аутоиммунное заболевание, требующее иммуномодулирующей терапии. Пациенты с сахарным диабетом I типа, витилиго, псориазом, аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы, не требующие иммуносупрессивного лечения, имеют право на участие.
18. Сохраняющаяся токсичность, связанная с предшествующей терапией (NCI CTCAE v.5.0 Grade > 1); однако алопеция, сенсорная невропатия ≤ 2 степени или другая степень ≤ 2, не представляющая риска для безопасности, по мнению исследователя, допустимы.
19. Беременность или лактация
20. Другие тяжелые острые или хронические заболевания, включая иммунный колит, воспалительное заболевание кишечника, иммунный пневмонит, легочный фиброз или психические состояния, включая недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли или поведение; или лабораторные аномалии, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или назначением исследуемого лечения, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать пациента непригодным для участия в этом исследовании.
21. Вакцинация: Вакцинация в течение 4 недель до первой дозы авелумаба и во время испытаний запрещена, за исключением введения инактивированных вакцин.
22. Гиперчувствительность к исследуемым препаратам: известная предшествующая тяжелая гиперчувствительность к исследуемому продукту или любому компоненту в его составе, включая известные тяжелые реакции гиперчувствительности к моноклональным антителам (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3) и лактозе, содержащейся в таблетках кабозантиниба.
23. Сердечно-сосудистые заболевания: Клинически значимое (т.е. активное) сердечно-сосудистое заболевание: инсульт/инсульт (< 6 месяцев до включения в исследование), инфаркт миокарда (< 6 месяцев до включения в исследование), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (≥ Нью-Йоркской кардиологической ассоциации класс II), неконтролируемая артериальная гипертензия или серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения.
24. Клинически значимая кровавая рвота или кровохарканье
25. Медицинские или психологические состояния, которые могут поставить под угрозу адекватное и упорядоченное завершение исследования.
26. Пациенты, находящиеся на законных основаниях.