Cabozantinib en association avec l'avelumab chez les patients réfractaires à la chimiothérapie standard atteints de néoplasies neuroendocrines avancées G3 (NEN G3)

Critère d'intégration:

1. Âge ≥ 18 ans
2. Néoplasie neuroendocrine histologiquement prouvée NEN G3 (OMS 2010/2019)
3. Un bloc ou 20 lames (coupées à 4 microns) de tissu tumoral d'archives pour effectuer un examen pathologique central et une évaluation des biomarqueurs et pour la recherche translationnelle
4. Aucune option curative disponible
5. Progression dans les 9 mois précédant le début de l'étude et après au moins une chimiothérapie (chimiothérapie à base de platine ou chimiothérapie à base de STZ/TEM/DTIC)
6. Présence d'une maladie mesurable selon les critères RECIST1.1

7. Fonction adéquate des organes et de la brouette osseuse :

   1. Hématologique : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, numération plaquettaire ≥ 100 × 109/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL (peut avoir été transfusé)
   2. Hépatique : taux de bilirubine totale ≤ 1,5 × la limite supérieure de la plage normale (LSN) et taux d'AST et d'ALT ≤ 2,5 × LSN ou taux d'AST et d'ALT ≤ 5 × LSN pour les sujets présentant une maladie métastatique documentée au foie)
   3. Rénal : clairance de la créatinine estimée ≥ 60 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (ou la méthode standard institutionnelle locale)

8. Grossesse et contraception :

   1. Test de grossesse : test de grossesse sérique ou urinaire négatif lors du dépistage pour les femmes en âge de procréer.
   2. Contraception : femmes en âge de procréer (WOCBP) et hommes capables de concevoir un enfant, désireux de s'abstenir ou d'utiliser des méthodes de contraception très efficaces qui entraînent un faible taux d'échec inférieur à 1 % par an lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et commençant correctement au moment du consentement éclairé, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant au moins 30 jours pour les femmes et 90 jours pour les hommes après la dernière dose d'avelumab et au moins pendant 4 mois après la dernière dose de cabozantinib
9. Statut de performance ECOG 0 - 1
10. Espérance de vie d'au moins 12 semaines selon l'évaluation de l'investigateur
11. Consentement éclairé écrit : le consentement éclairé signé et daté du sujet doit être disponible avant le début de toute procédure d'essai spécifique
12. Capacité du sujet à comprendre la nature, l'importance et les conséquences individuelles de l'essai clinique.

Critère d'exclusion:

1. Carcinome à cellules de Merkel (MCC) ou cancer du poumon à petites cellules (SCLC)
2. Carcinoïde typique ou atypique du poumon avec un Ki67 < 20%
3. Traitement antérieur avec tout ITK ou immunothérapie
4. Néoplasies neuroendocrines potentiellement curables par chirurgie
5. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude. La cicatrisation complète de la plaie doit être observée au moins 10 jours avant l'inscription.
6. Patients présentant un risque accru d'hémorragie grave
7. TACE, TAE, SIRT ou PRRT dans les 8 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude
8. Patients prétraités avec l'interféron comme dernière ligne de traitement avant l'entrée dans l'étude
9. Traitement anticancéreux concomitant après le début du traitement d'essai (p.
10. Traitement concomitant par des inducteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (p. ex., phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, rifabutine, rifapentine, phénobarbital et millepertuis) et des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (p. ex., kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, indinavir, néfazodone, nelfinavir et ritonavir), warfarine (en raison de sa forte liaison aux protéines)

11. Immunosuppresseurs : Utilisation actuelle de médicaments immunosuppresseurs, SAUF pour ce qui suit :

    1. stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injection locale de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire);
    2. Corticoïdes systémiques à doses physiologiques ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent ;
    3. Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie)
12. Transplantation d'organe antérieure, y compris la greffe allogénique de cellules souches
13. Infection active nécessitant un traitement systémique
14. VIH/SIDA : Antécédents connus de tests positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu
15. Hépatite : infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) lors du dépistage (antigène de surface du VHB positif ou ARN du VHC si test de dépistage des anticorps anti-VHC positif)
16. Infection active par le SRAS-CoV-2 (détectée via un test PCR positif)
17. Maladie auto-immune : maladie auto-immune active grave nécessitant un traitement immunomodulateur. Les patients atteints de diabète de type I, vitiligo, psoriasis, maladie thyroïdienne auto-immune ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles.
18. Toxicité persistante liée à un traitement antérieur (NCI CTCAE v.5.0 Grade > 1) ; cependant, l'alopécie, la neuropathie sensorielle de grade ≤ 2 ou tout autre grade ≤ 2 ne constituant pas un risque pour la sécurité selon le jugement de l'investigateur sont acceptables
19. Grossesse ou allaitement
20. Autres conditions médicales aiguës ou chroniques graves, y compris la colite immunitaire, la maladie inflammatoire de l'intestin, la pneumonite immunitaire, la fibrose pulmonaire ou les troubles psychiatriques, y compris les idées ou comportements suicidaires récents (au cours de la dernière année) ou actifs ; ou des anomalies de laboratoire qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement de l'étude ou qui peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude.
21. Vaccination : la vaccination dans les 4 semaines précédant la première dose d'avelumab et pendant l'essai est interdite, sauf pour l'administration de vaccins inactivés.
22. Hypersensibilité aux médicaments à l'étude : Hypersensibilité grave antérieure connue au produit expérimental ou à tout composant de ses formulations, y compris les réactions d'hypersensibilité grave connues aux anticorps monoclonaux (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3) et au lactose contenus dans les comprimés de cabozantinib
23. Maladie cardiovasculaire : maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active) : accident vasculaire cérébral/accident vasculaire cérébral (< 6 mois avant l'inscription), infarctus du myocarde (< 6 mois avant l'inscription), angor instable, insuffisance cardiaque congestive (≥ New York Heart Association Classe de classification II), hypertension artérielle non contrôlée ou arythmie cardiaque grave nécessitant une médication.
24. Hématémèse ou hémoptysie cliniquement significative
25. Conditions médicales ou psychologiques qui compromettraient la réalisation adéquate et ordonnée de l'essai
26. Les patients, qui sont légalement institutionnalisés.