Cabozantinib in combinatie met Avelumab bij patiënten die refractair zijn voor standaardchemotherapie met gevorderde neuro-endocriene neoplasie G3 (NEN G3)

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥ 18 jaar
2. Histologisch bewezen neuro-endocriene neoplasie NEN G3 (WHO 2010/2019)
3. Eén blok of 20 objectglaasjes (gesneden op 4 micron) van gearchiveerd tumorweefsel voor centrale pathologische beoordeling en beoordeling van biomarkers en voor translationeel onderzoek
4. Geen curatieve optie beschikbaar
5. Progressie binnen 9 maanden voor aanvang van de studie en na ten minste één chemotherapie (op platina gebaseerde chemotherapie of op STZ/TEM/DTIC gebaseerde chemotherapie)
6. Aanwezigheid van meetbare ziekte volgens RECIST1.1-criteria

7. Adequate orgaan- en beenmergfunctie:

   1. Hematologisch: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l en hemoglobine ≥ 9 g/dl (mogelijk getransfundeerd)
   2. Hepatisch: totaal bilirubinegehalte ≤ 1,5 × de bovengrens van normaal (ULN) bereik en ASAT- en ALAT-waarden ≤ 2,5 × ULN of ASAT- en ALAT-waarden ≤ 5 × ULN voor proefpersonen met gedocumenteerde metastatische ziekte naar de lever)
   3. Nier: geschatte creatinineklaring ≥ 60 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (of lokale institutionele standaardmethode)

8. Zwangerschap en anticonceptie:

   1. Zwangerschapstest: Negatieve serum- of urinezwangerschapstest bij screening voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
   2. Anticonceptie: vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) en mannen die in staat zijn een kind te verwekken, bereid zijn zich te onthouden of zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken die resulteren in een laag uitvalpercentage van minder dan 1% per jaar bij consistent gebruik en correct te beginnen bij geïnformeerde toestemming, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 30 dagen voor vrouwelijke en 90 dagen voor mannelijke patiënten na de laatste dosis avelumab en ten minste gedurende 4 maanden na de laatste dosis cabozantinib
9. ECOG-prestatiestatus 0 - 1
10. Levensverwachting van minimaal 12 weken volgens de beoordeling van de onderzoeker
11. Schriftelijke geïnformeerde toestemming: ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming van de proefpersoon moet beschikbaar zijn vóór aanvang van specifieke onderzoeksprocedures
12. Vermogen van de proefpersoon om de aard, het belang en de individuele gevolgen van klinische proeven te begrijpen.

Uitsluitingscriteria:

1. Merkelcelcarcinoom (MCC) of kleincellige longkanker (SCLC)
2. Typisch of atypisch carcinoïde van de long met een Ki67 < 20%
3. Voorafgaande therapie met een TKI of immuuntherapie
4. Neuro-endocriene neoplasieën die mogelijk door een operatie kunnen worden genezen
5. Grote operatie binnen 4 weken voor de eerste dosis studiemedicatie. Volledige wondgenezing moet ten minste 10 dagen voorafgaand aan inschrijving worden waargenomen.
6. Patiënten met een verhoogd risico op ernstige bloedingen
7. TACE, TAE, SIRT of PRRT binnen 8 weken voor de eerste dosis studiemedicatie
8. Patiënten voorbehandeld met interferon als laatste behandelingslijn voorafgaand aan deelname aan de studie
9. Gelijktijdige antikankerbehandeling na start van de proefbehandeling (bijv. cytoreductieve therapie, TKI-therapie, mTOR-remmertherapie, radiotherapie [met uitzondering van palliatieve radiotherapie], immuuntherapie of cytokinetherapie behalve erytropoëtine of gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel).
10. Gelijktijdige behandeling met sterke inductoren van cytochroom P450 3A4 (bijv. fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, rifabutine, rifapentine, fenobarbital en sint-janskruid) en sterke remmers van cytochroom P450 3A4 (bijv. ketoconazol, itraconazol, claritromycine, indinavir, nefazodon, nelfinavir en ritonavir), warfarine (vanwege de hoge eiwitbinding)

11. Immunosuppressiva: Huidig ​​gebruik van immunosuppressiva, BEHALVE de volgende:

    1. intranasale, geïnhaleerde, topische steroïden of lokale steroïde-injectie (bijv. intra-articulaire injectie);
    2. Systemische corticosteroïden in fysiologische doses ≤ 10 mg/dag prednison of equivalent;
    3. Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie)
12. Eerdere orgaantransplantatie, inclusief allogene stamceltransplantatie
13. Actieve infectie die systemische therapie vereist
14. HIV/AIDS: Bekende voorgeschiedenis van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS)
15. Hepatitis: infectie met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) bij screening (positief HBV-oppervlakteantigeen of HCV-RNA als anti-HCV-antilichaamscreeningstest positief is)
16. Actieve SARS-CoV-2-infectie (gedetecteerd via positieve PCR-test)
17. Auto-immuunziekte: Ernstige actieve auto-immuunziekte die immunomodulerende therapie vereist. Patiënten met diabetes type I, vitiligo, psoriasis, auto-immuunziekte van de schildklier die geen immunosuppressieve behandeling nodig hebben, komen in aanmerking.
18. Aanhoudende toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie (NCI CTCAE v.5.0 Graad > 1); echter, alopecia, sensorische neuropathie graad ≤ 2, of andere graad ≤ 2 die geen veiligheidsrisico vormen op basis van het oordeel van de onderzoeker, zijn aanvaardbaar
19. Zwangerschap of borstvoeding
20. Andere ernstige acute of chronische medische aandoeningen, waaronder immuuncolitis, inflammatoire darmziekte, immuunpneumonitis, longfibrose of psychiatrische aandoeningen, waaronder recente (in het afgelopen jaar) of actieve zelfmoordgedachten of -gedrag; of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of de toediening van de studiebehandeling of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan deze studie.
21. Vaccinatie: Vaccinatie binnen 4 weken vóór de eerste dosis avelumab en tijdens de proefperiode is verboden, behalve voor toediening van geïnactiveerde vaccins.
22. Overgevoeligheid voor onderzoeksgeneesmiddelen: Bekende eerdere ernstige overgevoeligheid voor het onderzoeksproduct of een component in de formuleringen, waaronder bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen (NCI CTCAE v5.0 Graad ≥ 3) en lactose in cabozantinib-tabletten
23. Cardiovasculaire ziekte: Klinisch significante (d.w.z. actieve) cardiovasculaire ziekte: cerebrovasculair accident/beroerte (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), myocardinfarct (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), onstabiele angina, congestief hartfalen (≥ New York Heart Association Classificatie Klasse II), ongecontroleerde arteriële hypertensie of ernstige hartritmestoornissen waarvoor medicatie nodig is.
24. Klinisch significante hematemese of bloedspuwing
25. Medische of psychische aandoeningen die een adequate en ordelijke afronding van het onderzoek in gevaar kunnen brengen
26. Patiënten, die wettelijk zijn opgenomen.