Cabozantinib v kombinaci s avelumabem u pacientů refrakterních na standardní chemoterapii s pokročilými neuroendokrinními neoplaziemi G3 (NEN G3)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let
2. Histologicky prokázaná neuroendokrinní neoplazie NEN G3 (WHO 2010/2019)
3. Jeden blok nebo 20 sklíček (řezaných na 4 mikrony) archivní nádorové tkáně k provedení centrální patologické kontroly a hodnocení biomarkerů a pro translační výzkum
4. Není k dispozici žádná léčebná možnost
5. Progrese během 9 měsíců před zahájením studie a po alespoň jedné chemoterapii (chemoterapie na bázi platiny nebo chemoterapie na bázi STZ/TEM/DTIC)
6. Přítomnost měřitelného onemocnění podle kritérií RECIST1.1

7. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně:

   1. Hematologické: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, počet krevních destiček ≥ 100 × 109/l a hemoglobin ≥ 9 g/dl (může být podán transfuzí)
   2. Jaterní: hladina celkového bilirubinu ≤ 1,5 × horní hranice normálního rozmezí (ULN) a hladiny AST a ALT ≤ 2,5 × ULN nebo hladiny AST a ALT ≤ 5 × ULN u subjektů s dokumentovaným metastatickým onemocněním jater)
   3. Renální: odhadovaná clearance kreatininu ≥ 60 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (nebo místní standardní institucionální metody)

8. Těhotenství a antikoncepce:

   1. Těhotenský test: Negativní těhotenský test v séru nebo moči při screeningu žen ve fertilním věku.
   2. Antikoncepce: Ženy ve fertilním věku (WOCBP) a muži, kteří jsou schopni zplodit dítě, jsou ochotni abstinovat nebo používat vysoce účinné metody antikoncepce, které mají za následek nízkou míru selhání pod 1 % ročně, pokud se používají důsledně. a správně počínaje informovaným souhlasem, po dobu trvání účasti ve studii a po dobu nejméně 30 dnů u žen a 90 dnů u mužů po poslední dávce avelumabu a nejméně po dobu 4 měsíců po poslední dávce cabozantinibu
9. Stav výkonu ECOG 0 - 1
10. Očekávaná délka života nejméně 12 týdnů podle hodnocení zkoušejícího
11. Písemný informovaný souhlas: Před zahájením jakýchkoli specifických zkušebních postupů musí být k dispozici podepsaný a datovaný informovaný souhlas subjektu
12. Schopnost subjektu porozumět podstatě, významu a individuálním důsledkům klinického hodnocení.

Kritéria vyloučení:

1. Karcinom z Merkelových buněk (MCC) nebo malobuněčný karcinom plic (SCLC)
2. Typický nebo atypický karcinoid plic s Ki67 < 20 %
3. Předchozí terapie jakýmkoli TKI nebo imunitní terapií
4. Neuroendokrinní neoplazie, které jsou potenciálně léčitelné chirurgicky
5. Velká operace během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku. Úplné zhojení rány musí být pozorováno nejméně 10 dní před zařazením.
6. Pacienti se zvýšeným rizikem těžkého krvácení
7. TACE, TAE, SIRT nebo PRRT během 8 týdnů před první dávkou studovaného léku
8. Pacienti byli před vstupem do studie předléčeni interferonem jako poslední léčebnou linií
9. Souběžná protinádorová léčba po zahájení zkušební léčby (např. cytoredukční terapie, TKI terapie, terapie inhibitory mTOR, radioterapie [s výjimkou paliativní radioterapie], imunitní terapie nebo cytokinová terapie s výjimkou erytropoetinu nebo použití jakéhokoli hodnoceného léku).
10. Současná léčba silnými induktory cytochromu P450 3A4 (např. fenytoinem, karbamazepinem, rifampinem, rifabutinem, rifapentinem, fenobarbitalem a třezalkou tečkovanou) a silnými inhibitory cytochromu P450 3A4 (např. ketokonazolem, itrazofavirem, klaritomavirem, neklaritomyrazolem nelfinavir a ritonavir), warfarin (kvůli jeho vysoké vazbě na bílkoviny)

11. Imunosupresiva: Současné užívání imunosupresivních léků, S VÝJIMKOU následujících:

    1. intranasální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce);
    2. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu;
    3. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)
12. Předchozí transplantace orgánů, včetně alogenní transplantace kmenových buněk
13. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu
14. HIV/AIDS: Známá historie pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS)
15. Hepatitida: Infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) při screeningu (pozitivní povrchový antigen HBV nebo HCV RNA, pokud je pozitivní screening na protilátky proti HCV)
16. Aktivní infekce SARS-CoV-2 (detekována pozitivním testem PCR)
17. Autoimunitní onemocnění: Závažné aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžaduje imunomodulační léčbu. Vhodné jsou pacienti s diabetem I. typu, vitiligem, psoriázou, autoimunitním onemocněním štítné žlázy nevyžadujícím imunosupresivní léčbu.
18. Přetrvávající toxicita související s předchozí léčbou (stupeň NCI CTCAE v.5.0 > 1); avšak alopecie, senzorická neuropatie stupně ≤ 2 nebo jiný stupeň ≤ 2 nepředstavující bezpečnostní riziko na základě posouzení zkoušejícího jsou přijatelné
19. Těhotenství nebo kojení
20. Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní stavy včetně imunitní kolitidy, zánětlivého onemocnění střev, imunitní pneumonitidy, plicní fibrózy nebo psychiatrických stavů včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování; nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii nebo mohou interferovat s interpretací výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro vstup do této studie.
21. Očkování: Očkování během 4 týdnů před první dávkou avelumabu a během zkoušky je zakázáno s výjimkou podávání inaktivovaných vakcín.
22. Hypersenzitivita na studované léky: Známá předchozí těžká hypersenzitivita na hodnocený přípravek nebo kteroukoli složku v jeho lékových formách, včetně známých závažných hypersenzitivních reakcí na monoklonální protilátky (NCI CTCAE v5.0 stupeň ≥ 3) a laktózu obsaženou v tabletách cabozantinibu
23. Kardiovaskulární onemocnění: Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/mrtvice (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (≥ New York Heart Association Klasifikace třída II), nekontrolovaná arteriální hypertenze nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léčbu.
24. Klinicky významná hemateméza nebo hemoptýza
25. Zdravotní nebo psychologický stav, který by ohrozil adekvátní a řádné dokončení soudního procesu
26. Pacienti, kteří jsou legálně institucionalizováni.