Cabozantinibe em combinação com avelumabe em pacientes refratários à quimioterapia padrão com neoplasias neuroendócrinas avançadas G3 (NEN G3)

Critério de inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos
2. Neoplasia neuroendócrina comprovada histologicamente NEN G3 (OMS 2010/2019)
3. Um bloco ou 20 lâminas (cortadas em 4 mícrons) de tecido tumoral de arquivo para realizar revisão patológica central e avaliação de biomarcadores e para pesquisa translacional
4. Nenhuma opção curativa disponível
5. Progressão dentro de 9 meses antes do início do estudo e após pelo menos uma quimioterapia (quimioterapia baseada em platina ou quimioterapia baseada em STZ/TEM/DTIC)
6. Presença de doença mensurável de acordo com os critérios RECIST1.1

7. Função adequada de órgão e medula óssea:

   1. Hematológico: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, contagem de plaquetas ≥ 100 × 109/L e hemoglobina ≥ 9 g/dL (pode ter sido transfundido)
   2. Hepático: nível de bilirrubina total ≤ 1,5 × o limite superior da faixa normal (LSN) e níveis de AST e ALT ≤ 2,5 × LSN ou níveis de AST e ALT ≤ 5 × LSN para indivíduos com doença metastática documentada para o fígado)
   3. Renal: depuração de creatinina estimada ≥ 60 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault (ou método padrão institucional local)

8. Gravidez e contracepção:

   1. Teste de gravidez: teste de gravidez de soro ou urina negativo na triagem para mulheres com potencial para engravidar.
   2. Contracepção: Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e homens capazes de gerar um filho, dispostos a se abster ou usar métodos de controle de natalidade altamente eficazes que resultam em uma baixa taxa de falha de menos de 1% ao ano quando usados ​​consistentemente e começando corretamente no consentimento informado, durante a participação no estudo e por pelo menos 30 dias para pacientes do sexo feminino e 90 dias para pacientes do sexo masculino após a última dose de avelumabe e pelo menos por 4 meses após a última dose de cabozantinibe
9. Status de Desempenho ECOG 0 - 1
10. Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas de acordo com a avaliação do investigador
11. Consentimento informado por escrito: O consentimento informado assinado e datado do sujeito deve estar disponível antes do início de qualquer procedimento de ensaio específico
12. Capacidade do sujeito de entender a natureza, importância e consequências individuais do ensaio clínico.

Critério de exclusão:

1. Carcinoma de células de Merkel (MCC) ou câncer de pulmão de pequenas células (CPPC)
2. Carcinóide típico ou atípico do pulmão com Ki67 < 20%
3. Terapia prévia com qualquer TKI ou terapia imunológica
4. Neoplasias neuroendócrinas potencialmente curáveis ​​por cirurgia
5. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da primeira dose da medicação do estudo. A cicatrização completa da ferida deve ser observada pelo menos 10 dias antes da inscrição.
6. Pacientes com risco aumentado de hemorragia grave
7. TACE, TAE, SIRT ou PRRT dentro de 8 semanas antes da primeira dose da medicação do estudo
8. Pacientes pré-tratados com Interferon como última linha de tratamento antes da entrada no estudo
9. Tratamento antineoplásico concomitante após o início do tratamento experimental (por exemplo, terapia citorredutora, terapia com TKI, terapia com inibidor de mTOR, radioterapia [com exceção de radioterapia paliativa], terapia imunológica ou terapia com citocinas, exceto eritropoetina ou uso de qualquer medicamento experimental).
10. Tratamento concomitante com indutores potentes do citocromo P450 3A4 (p. nelfinavir e ritonavir), varfarina (devido à sua alta ligação às proteínas)

11. Imunossupressores: Uso atual de medicamentos imunossupressores, EXCETO para os seguintes:

    1. esteróides tópicos intranasais, inalados ou injeção local de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular);
    2. Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas ≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente;
    3. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)
12. Transplante de órgão anterior, incluindo transplante alogênico de células-tronco
13. Infecção ativa que requer terapia sistêmica
14. HIV/AIDS: história conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) conhecida
15. Hepatite: Infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) na triagem (antígeno de superfície HBV positivo ou RNA do HCV se o teste de triagem de anticorpo anti-HCV for positivo)
16. Infecção ativa por SARS-CoV-2 (detectada por meio de teste de PCR positivo)
17. Doença autoimune: doença autoimune ativa grave que requer terapia imunomoduladora. Pacientes com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase, doença autoimune da tireoide que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis.
18. Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior (NCI CTCAE v.5.0 Grau > 1); no entanto, alopecia, neuropatia sensorial Grau ≤ 2 ou outro Grau ≤ 2 que não constitua um risco de segurança com base no julgamento do investigador são aceitáveis
19. Gravidez ou lactação
20. Outras condições médicas agudas ou crônicas graves, incluindo colite imune, doença inflamatória intestinal, pneumonite imune, fibrose pulmonar ou condições psiquiátricas, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo; ou anormalidades laboratoriais que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do tratamento do estudo ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo.
21. Vacinação: A vacinação dentro de 4 semanas antes da primeira dose de avelumabe e durante o estudo é proibida, exceto para administração de vacinas inativadas.
22. Hipersensibilidade aos medicamentos do estudo: Hipersensibilidade prévia grave conhecida ao produto sob investigação ou a qualquer componente de suas formulações, incluindo reações de hipersensibilidade grave conhecidas a anticorpos monoclonais (NCI CTCAE v5.0 Grau ≥ 3) e lactose contida nos comprimidos de cabozantinibe
23. Doença cardiovascular: doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa): acidente vascular cerebral/derrame (< 6 meses antes da inscrição), infarto do miocárdio (< 6 meses antes da inscrição), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (≥ New York Heart Association Classificação Classe II), hipertensão arterial não controlada ou arritmia cardíaca grave com necessidade de medicação.
24. Hematêmese ou hemoptise clinicamente significativa
25. Condições médicas ou psicológicas que comprometam uma conclusão adequada e ordenada do julgamento
26. Pacientes legalmente institucionalizados.