Cabozantinib in associazione con Avelumab in pazienti refrattari alla chemioterapia standard con neoplasie neuroendocrine avanzate G3 (NEN G3)

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni
2. Neoplasia neuroendocrina istologicamente provata NEN G3 (WHO 2010/2019)
3. Un blocco o 20 vetrini (tagliati a 4 micron) di tessuto tumorale archiviato per eseguire la revisione patologica centrale e la valutazione dei biomarcatori e per la ricerca traslazionale
4. Nessuna opzione curativa disponibile
5. Progressione entro 9 mesi prima dell'inizio dello studio e dopo almeno una chemioterapia (chemioterapia a base di platino o chemioterapia a base di STZ/TEM/DTIC)
6. Presenza di malattia misurabile secondo i criteri RECIST1.1

7. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseon:

   1. Ematologici: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, conta piastrinica ≥ 100 × 109/L ed emoglobina ≥ 9 g/dL (potrebbe essere stata trasfusa)
   2. Epatico: livello di bilirubina totale ≤ 1,5 × il limite superiore della norma (ULN) e livelli di AST e ALT ≤ 2,5 × ULN o livelli di AST e ALT ≤ 5 × ULN per soggetti con malattia metastatica documentata al fegato)
   3. Renale: clearance della creatinina stimata ≥ 60 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (o metodo standard istituzionale locale)

8. Gravidanza e contraccezione:

   1. Test di gravidanza: test di gravidanza su siero o urina negativo allo screening per donne in età fertile.
   2. Contraccezione: donne in età fertile (WOCBP) e uomini che sono in grado di procreare, disposti all'astinenza o all'uso di metodi contraccettivi altamente efficaci che si traducono in un basso tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno se usati in modo coerente e correttamente a partire dal consenso informato, per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 30 giorni per i pazienti di sesso femminile e 90 giorni per i pazienti di sesso maschile dopo l'ultima dose di avelumab e almeno per 4 mesi dopo l'ultima dose di cabozantinib
9. Stato delle prestazioni ECOG 0 - 1
10. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane secondo la valutazione dello sperimentatore
11. Consenso informato scritto: il consenso informato firmato e datato del soggetto deve essere disponibile prima dell'inizio di qualsiasi specifica procedura di sperimentazione
12. Capacità del soggetto di comprendere la natura, l'importanza e le conseguenze individuali della sperimentazione clinica.

Criteri di esclusione:

1. Carcinoma a cellule di Merkel (MCC) o carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC)
2. Carcinoide tipico o atipico del polmone con Ki67 < 20%
3. Terapia precedente con qualsiasi TKI o terapia immunitaria
4. Neoplasie neuroendocrine potenzialmente curabili chirurgicamente
5. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio. La completa guarigione della ferita deve essere osservata almeno 10 giorni prima dell'arruolamento.
6. Pazienti a maggior rischio di emorragia grave
7. TACE, TAE, SIRT o PRRT entro 8 settimane prima della prima dose del farmaco in studio
8. Pazienti pretrattati con interferone come ultima linea di trattamento prima dell'ingresso nello studio
9. Trattamento antitumorale concomitante dopo l'inizio del trattamento di prova (ad es. Terapia citoriduttiva, terapia TKI, terapia con inibitori mTOR, radioterapia [ad eccezione della radioterapia palliativa], terapia immunitaria o terapia con citochine ad eccezione dell'eritropoietina o uso di qualsiasi farmaco sperimentale).
10. Trattamento concomitante con forti induttori del citocromo P450 3A4 (p. es., fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentin, fenobarbital ed erba di San Giovanni) e forti inibitori del citocromo P450 3A4 (p. es., ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, indinavir, nefazodone, nelfinavir e ritonavir), warfarin (a causa del suo elevato legame proteico)

11. Immunosoppressori: uso corrente di farmaci immunosoppressori, TRANNE quanto segue:

    1. steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezione locale di steroidi (ad es. iniezione intra-articolare);
    2. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente;
    3. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)
12. Precedente trapianto di organi, compreso il trapianto di cellule staminali allogeniche
13. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica
14. HIV/AIDS: storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS)
15. Epatite: infezione da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) allo screening (antigene di superficie dell'HBV positivo o RNA dell'HCV se il test di screening per gli anticorpi anti-HCV è positivo)
16. Infezione attiva da SARS-CoV-2 (rilevata tramite test PCR positivo)
17. Malattia autoimmune: grave malattia autoimmune attiva che richiede una terapia immunomodulante. Sono ammissibili i pazienti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi, malattie autoimmuni della tiroide che non richiedono trattamento immunosoppressivo.
18. Tossicità persistente correlata alla terapia precedente (NCI CTCAE v.5.0 Grado > 1); tuttavia, sono accettabili alopecia, neuropatia sensoriale di Grado ≤ 2 o altro Grado ≤ 2 che non costituisca un rischio per la sicurezza in base al giudizio dello sperimentatore
19. Gravidanza o allattamento
20. Altre gravi condizioni mediche acute o croniche tra cui colite immunitaria, malattia infiammatoria intestinale, polmonite immunitaria, fibrosi polmonare o condizioni psichiatriche tra cui ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo; o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento dello studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio.
21. Vaccinazione: la vaccinazione entro 4 settimane prima della prima dose di avelumab e durante la sperimentazione è vietata, ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati.
22. Ipersensibilità ai farmaci oggetto dello studio: Ipersensibilità grave nota in precedenza al prodotto sperimentale o a qualsiasi componente nelle sue formulazioni, incluse reazioni di ipersensibilità grave note agli anticorpi monoclonali (grado NCI CTCAE v5.0 ≥ 3) e al lattosio contenuto nelle compresse di cabozantinib
23. Malattie cardiovascolari: malattie cardiovascolari clinicamente significative (cioè attive): incidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto del miocardio (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (≥ New York Heart Association Classificazione Classe II), ipertensione arteriosa incontrollata o grave aritmia cardiaca che richiede farmaci.
24. Ematemesi clinicamente significativa o emottisi
25. Condizioni mediche o psicologiche che pregiudicherebbero un adeguato e ordinato svolgimento del processo
26. Pazienti legalmente istituzionalizzati.