Atezolizumab Plus Etoposide and Platinum pienisoluisessa virtsarakon syövässä

Sisällyttämiskriteerit:

• Histologisesti vahvistettu invasiivinen virtsarakon syöpä, jossa on puhdasta piensoluista tai korkealaatuista neuroendokriinista ominaisuutta tai mikä tahansa komponentti, jossa on tai ei ole uroteelisyöpää – paikallinen ≥ cT1-T4aN1

Formaliinikiinnitetty parafiiniin upotettu (FFPE) kasvainnäyte parafiinilohkossa (suositus) tai vähintään 15 objektilasia, jotka sisältävät värjäämättömiä, juuri leikattuja sarjaleikkeitä, ja siihen liittyvä patologiaraportti tulee toimittaa ennen tutkimukseen ilmoittautumista. Jos saatavilla on alle 15 objektilasia, potilas voi silti olla kelvollinen tutkimukseen päätutkijan vahvistuksen jälkeen.

Jos arkistoitua kasvainkudosta ei ole saatavilla tai se todetaan sopimattomaksi vaadittuun tutkimukseen, kasvainkudos on otettava seulonnassa tehdystä biopsiasta.

• Lääketieteellisesti soveltuva kemoterapiaan, immunoterapiaan ja kystektomiaan
• 18-vuotias suostumushetkellä
• ECOG-suorituskykytila ​​on 0 tai 1
• Riittävä hematologinen ja pääteelinten toiminta, joka määritellään seuraavilla laboratoriotuloksilla, jotka on saatu 14 päivää ennen satunnaistamista:
• ANC ≥ 1500 solua/μl ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän tukea
• Lymfosyyttien määrä ≥ 500/μl
• Verihiutalemäärä ≥ 100 000/μl ilman verensiirtoa
• Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl -potilaat voidaan siirtää tämän kriteerin täyttämiseksi.
• INR tai aPTT ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN) Tämä koskee vain potilaita, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota; terapeuttista antikoagulaatiohoitoa saavien potilaiden tulee saada vakaa annos.
• AST, ALT ja alkalinen fosfataasi ≤ 2,5 × ULN
• Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 × ULN Potilaita, joilla on tunnettu Gilbertin tauti ja joiden seerumin bilirubiinitaso on ≤ 3 × ULN, voidaan ottaa mukaan.
• Seerumin albumiini >= 25 g/l (2,5 g/dl)
• Negatiivinen HIV-testi seulonnassa (seuraavalla poikkeuksella: potilaat, joilla on positiivinen HIV-testi seulonnassa, ovat kelvollisia, jos he ovat stabiileja antiretroviraalisessa hoidossa, CD4-määrä >= 200/µL ja heillä on havaitsematon viruskuorma)
• Negatiivinen hepatiitti B -pinta-antigeenitesti (HBsAg) seulonnassa
• Negatiivinen kokonaishepatiitti B -ydinvasta-ainetesti (HBcAb) seulonnassa tai positiivinen kokonais-HBcAb-testi, jota seuraa negatiivinen hepatiitti B -viruksen (HBV) DNA-testi seulonnassa HBV-DNA-testi tehdään vain potilaille, joiden HBsAg-testi on negatiivinen ja positiivinen kokonais-HBcAb-testi.
• Kreatiniinipuhdistuma >30. Sisplatiinia saavien potilaiden kreatiniinipuhdistuman on oltava >50
• Hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP): suostumus pysymään pidättäytymisestä (välttäytymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttämään ehkäisymenetelmiä ja suostumaan olemaan luovuttamasta munasoluja, kuten alla on määritelty:
• Naisten on pysyttävä pidättäytymisestä tai käytettävä ehkäisymenetelmiä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa hoidon aikana ja 5 kuukauden ajan viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen ja 30 päivää viimeisen sisplatiini/karboplatiini- ja etoposidiannoksen jälkeen. Naisten on pidättäydyttävä luovuttamasta munasoluja tänä aikana.
• Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, jos hän on kuukautisten jälkeinen, hän ei ole saavuttanut postmenopausaalista tilaa (>= 12 kuukautta yhtäjaksoista kuukautisia ilman muuta tunnistettua syytä kuin vaihdevuodet) eikä hänelle ole tehty kirurgista sterilointia (munasarjojen ja/tai kohtu). Hedelmällisen iän määritelmää voidaan mukauttaa paikallisten ohjeiden tai vaatimusten mukaiseksi.
• Esimerkkejä ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa, ovat molemminpuolinen munanjohtimien sidonta, miesten sterilointi, hormonaaliset ehkäisyvälineet, jotka estävät ovulaatiota, hormoneja vapauttavat kohdunsisäiset laitteet ja kupariset kohdunsisäiset laitteet.

Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus eivät ole riittäviä ehkäisymenetelmiä.

• Miehet: suostumus pysymään pidättyväisyydestä (välttäytymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttämään ehkäisymenetelmiä ja suostumus pidättymään siittiöiden luovuttamisesta, kuten alla on määritelty:
• Hedelmällisessä iässä olevan naiskumppanin kanssa, joka ei ole raskaana tai raskaana olevan naiskumppanin kanssa, miesten, jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä, on pysyttävä raittiudessa tai käytettävä kondomia ja lisäehkäisymenetelmää, jotka yhdessä johtavat alle 1 %:n epäonnistumiseen vuodessa hoitojakson aikana. hoitojakson ja 8 kuukauden ajan viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen ja 120 päivää viimeisen etoposidiannoksen jälkeen. Miesten on pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä tänä aikana.
• Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus eivät ole riittäviä ehkäisymenetelmiä.
• Potilaat, jotka antavat kirjallisen suostumuksen paikallisten ohjeiden mukaisesti
• Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, jotka ovat saaneet mineralokortikoideja (esim. fludrokortisonia), kortikosteroideja krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen (COPD) tai astmaan tai pieniannoksisia kortikosteroideja ortostaattisen hypotension tai lisämunuaisten vajaatoiminnan hoitoon.

Poissulkemiskriteerit:

• Ei aikaisempaa systeemistä hoitoa pienisoluiseen virtsarakon syöpään (SCBC)
• Potilaat, joilla on samanaikaisesti ylempiä virtsateitä (esim. virtsanjohdin, munuaislantio) invasiivinen uroteelisyöpä. (HUOMAA: Potilaat, joilla on ollut ei-invasiivinen (Ta, Tis) ylemmän tien uroteelisyöpä ja jotka on lopullisesti hoidettu vähintään yhdellä hoidon jälkeisellä sairauden arvioinnilla (ts. sytologia, biopsia, kuvantaminen), jotka eivät osoita merkkejä jäännössairaudesta, ovat kelvollisia). Yksittäiset tapaukset käsitellään tutkijan harkinnan mukaan.
• Potilaat, joilla on jokin muu aktiivinen toinen pahanlaatuinen kasvain kuin ei-melanooma-ihosyöpä ja biokemiallinen uusiutunut eturauhassyöpä. Potilailla, jotka ovat saaneet loppuun kaiken tarvittavan hoidon ja joiden katsotaan olevan alle 30 %:n uusiutumisen riski, ei katsota olevan aktiivista toista pahanlaatuista kasvainta, ja he ovat kelvollisia tutkimukseen.
• Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin systeemistä kemoterapiaa uroteelirakon syövän vuoksi.

Aiempi BCG ja intravesikaalinen kemoterapia ovat sallittuja

• Mikä tahansa metastaattinen sairaus, mukaan lukien leptomeningeaalinen sairaus tai aivometastaasi aivokuvauksessa
• Hallitsematon kasvaimeen liittyvä kipu – Kipulääkitystä tarvitsevien potilaiden on oltava vakaassa hoito-ohjelmassa tutkimukseen saapuessaan.

Potilaiden, jotka tarvitsevat kipulääkkeitä, on oltava vakaassa hoito-ohjelmassa tutkimukseen saapuessaan.

Hallitsematon tai oireinen hyperkalsemia (ionisoitu kalsium > 1,5 mmol/l, kalsium > 12 mg/dl tai korjattu seerumin kalsium > ULN

• Aktiivinen tai aiempi autoimmuunisairaus tai immuunivajaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidivasta-aineoireyhtymä, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä tai multippeliskleroosi seuraavin poikkeuksin:
• Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on ollut autoimmuuniperäinen kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka saavat kilpirauhaskorvaushormonia.
• Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes ja jotka saavat insuliinihoitoa, voivat osallistua tutkimukseen.
• Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia ilmenemismuotoja (esim. nivelpsoriaasista kärsivät potilaat suljetaan pois), ovat kelvollisia tutkimukseen edellyttäen, että kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:
• Ihottuma tulee peittää alle 10 % kehon pinta-alasta
• Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain vähätehoisia paikallisia kortikosteroideja
• Psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä, metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, suun kautta otettavia kalsineuriinin estäjiä tai voimakkaita tai oraalisia kortikosteroideja vaativia akuutteja pahenemisvaiheita ei ole esiintynyt viimeisten 12 kuukauden aikana
• Yksittäisistä tapauksista voidaan keskustella tutkijan harkinnan mukaan. Katso lisätietoja liitteestä H
• Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, järjestäytynyt keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus tai idiopaattinen keuhkotulehdus tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän tietokonetomografiassa (CT). Säteilykentällä esiintynyt keuhkotulehdus (fibroosi) on sallittu.
• Aktiivinen tuberkuloosi
• Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus (kuten New York Heart Associationin luokka II tai suurempi sydänsairaus, sydäninfarkti tai aivoverenkiertohäiriö) 3 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, epästabiili rytmihäiriö tai epästabiili angina pectoris
• Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus (esim. rintakehän, vatsansisäinen tai lantionsisäinen), avoin biopsia tai merkittävä traumaattinen vamma ≤ 4 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai potilaat, joille on tehty vähäisiä toimenpiteitä (esim. TURBT), perkutaaniset biopsiat tai verisuonten pääsylaitteen asettaminen ≤ 1 viikko ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen toimenpiteen tai vamman sivuvaikutuksista
• Anamneesissa muu pahanlaatuinen kasvain kuin pienisoluinen virtsarakon syöpä 5 vuoden aikana ennen seulontaa, lukuun ottamatta pahanlaatuisia kasvaimia, joissa on merkityksetön metastaasin tai kuoleman riski (esim. 5 vuoden OS-prosentti > 90 %), kuten asianmukaisesti hoidettu karsinooma in situ kohdunkaula, ei-melanooma-ihosyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, ductal carsinooma in situ tai I vaiheen kohdun syöpä
• Vaikea infektio 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sairaalahoito infektion, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi
• Hoito terapeuttisilla oraalisilla tai suonensisäisillä antibiooteilla 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista. Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatietulehduksen tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisen estämiseksi), ovat kelvollisia tutkimukseen.
• Aiempi allogeeninen kantasolu- tai kiinteä elinsiirto
• Mikä tahansa muu sairaus, aineenvaihduntahäiriö, fyysisen tutkimuksen löydös tai kliinisen laboratorion löydös, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeen käyttämiselle, voi vaikuttaa tulosten tulkintaan tai saattaa potilaan suuren riskin saada hoidon komplikaatioita.
• Hoito elävällä, heikennetyllä rokotteella (esim. FluMist®) 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai tällaisen rokotteen tarpeen ennakointi atetsolitsumabihoidon aikana tai 5 kuukauden sisällä viimeisen Atezolitsumab-annoksen jälkeen
• Nykyinen hoito HBV:n antiviraalisella hoidolla
• Hoito tutkimushoidolla 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
• Aiempi hoito CD137-agonisteilla tai muilla immuunitarkistuspisteen salpaushoidoilla, mukaan lukien terapeuttiset anti-CTLA-4-, anti-PD-1- ja anti-PD-L1-vasta-aineet
• Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, interferoni ja interleukiini 2 [IL-2]) 4 viikon tai 5 lääkkeen puoliintumisajan kuluessa (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen tutkimushoidon aloittamista
• Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kortikosteroidit, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja anti-TNF-α-aineet) 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai systeemisen immunosuppressiivisen lääkityksen tarpeen ennakointi aikana opiskella hoitoa.
• Potilaat, jotka ovat saaneet akuuttia, pieniannoksista systeemistä immunosuppressanttia tai kerta-annosta systeemistä immunosuppressanttia (esim. 48 tuntia kortikosteroidia varjoaineallergiaan), ovat kelvollisia tutkimukseen päätutkijan vahvistuksen jälkeen.
• Aiemmat vakavat allergiset anafylaktiset reaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille
• Tunnettu yliherkkyys kiinanhamsterin munasarjasoluille tai jollekin atetsolitsumabivalmisteen aineosalle
• Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin sisplatiinin, karboplatiinin tai etoposidin aineosalle
• Raskaus tai imetys tai aikomus tulla raskaaksi tutkimushoidon aikana tai 5 kuukauden sisällä atetsolitsumabista viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustestitulos 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Potilaat, jotka ovat saaneet virtsarakon sädehoitoa tai sädehoitoa ≤ 4 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet sädehoidon toksisuudesta