Atezolizumab plus Etoposid und Platin bei kleinzelligem Blasenkrebs

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigtes invasives Karzinom der Blase mit reinen oder Bestandteilen von kleinzelligen oder hochgradigen neuroendokrinen Merkmalen mit oder ohne Urothelkarzinom – lokalisiert ≥ cT1-T4aN1

Eine formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Tumorprobe in einem Paraffinblock (bevorzugt) oder mindestens 15 Objektträger mit ungefärbten, frisch geschnittenen Serienschnitten sollten zusammen mit einem zugehörigen Pathologiebericht vor der Studieneinschreibung eingereicht werden. Wenn weniger als 15 Objektträger verfügbar sind, kann der Patient dennoch für die Studie in Frage kommen, nachdem die Bestätigung des Hauptprüfarztes eingeholt wurde.

Wenn archiviertes Tumorgewebe nicht verfügbar ist oder sich für die erforderlichen Tests als ungeeignet herausstellt, muss Tumorgewebe aus einer beim Screening durchgeführten Biopsie entnommen werden.

• Medizinisch fit für Chemotherapie, Immuntherapie und Zystektomie
• 18 Jahre alt zum Zeitpunkt der Zustimmung
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1
• Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung erhalten wurden:
• ANC ≥ 1500 Zellen/μl ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor-Unterstützung
• Lymphozytenzahl ≥ 500/μl
• Thrombozytenzahl ≥ 100.000/μl ohne Transfusion
• Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl – Patienten können transfundiert werden, um dieses Kriterium zu erfüllen.
• INR oder aPTT ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) Dies gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, sollten eine stabile Dosis erhalten.
• AST, ALT und alkalische Phosphatase ≤ 2,5 × ULN
• Serumbilirubin ≤ 1,5 × ULN Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Serumbilirubinspiegel von ≤ 3 × ULN aufweisen, können in die Studie aufgenommen werden.
• Serumalbumin >= 25 g/L (2,5 g/dL)
• Negativer HIV-Test beim Screening (mit der folgenden Ausnahme: Patienten mit einem positiven HIV-Test beim Screening sind teilnahmeberechtigt, vorausgesetzt, sie sind unter antiretroviraler Therapie stabil, haben eine CD4-Zahl >= 200/µL und eine nicht nachweisbare Viruslast)
• Negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test beim Screening
• Negativer Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb)-Test beim Screening oder positiver Gesamt-HBcAb-Test, gefolgt von einem negativen Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA-Test beim Screening Der HBV-DNA-Test wird nur bei Patienten durchgeführt, die einen negativen HBsAg-Test haben und a positiver Gesamt-HBcAb-Test.
• Kreatinin-Clearance >30. Patienten, die Cisplatin erhalten, müssen eine Kreatinin-Clearance >50 haben
• Für Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP): Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Anwendung von Verhütungsmethoden und Zustimmung zur Unterlassung der Eizellspende, wie nachstehend definiert:
• Frauen müssen abstinent bleiben oder Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für 5 Monate nach der letzten Dosis von Atezolizumab und für 30 Tage nach der letzten Dosis von Cisplatin/Carboplatin und Etoposid anwenden. Frauen dürfen in diesem Zeitraum keine Eizellen spenden.
• Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (>= 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder Gebärmutter). Die Definition des gebärfähigen Potenzials kann zur Angleichung an lokale Richtlinien oder Anforderungen angepasst werden.
• Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr sind die bilaterale Tubenligatur, die Sterilisation des Mannes, hormonelle Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessaren und Intrauterinpessare aus Kupfer.

Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine geeigneten Verhütungsmethoden.

• Für Männer: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Anwendung von Verhütungsmaßnahmen und Zustimmung zur Unterlassung von Samenspenden, wie im Folgenden definiert:
• Bei einer nicht schwangeren gebärfähigen Partnerin oder einer schwangeren Partnerin müssen Männer, die nicht operativ sterilisiert sind, abstinent bleiben oder ein Kondom plus eine zusätzliche Verhütungsmethode verwenden, die zusammen eine Misserfolgsrate von < 1 % pro Jahr während der Schwangerschaft ergeben Behandlungszeitraum und für 8 Monate nach der letzten Dosis von Atezolizumab und 120 Tage nach der letzten Dosis von Etoposid. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten.
• Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine geeigneten Verhütungsmethoden.
• Patienten, die eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben, die gemäß den lokalen Richtlinien eingeholt wurde
• Patienten, die Mineralokortikoide (z. B. Fludrokortison), Kortikosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben, sind für die Studie geeignet.

Ausschlusskriterien:

• Keine vorherige systemische Behandlung des kleinzelligen Blasenkrebses (SCBC)
• Patienten mit gleichzeitigem oberen Harntrakt (d. h. Harnleiter, Nierenbecken) invasives Urothelkarzinom. (HINWEIS: Patienten mit einem nicht-invasiven (Ta, Tis) Urothelkarzinom der oberen Harnwege in der Vorgeschichte, das definitiv mit mindestens einer Krankheitsbewertung nach der Behandlung behandelt wurde (d. h. Zytologie, Biopsie, Bildgebung), die keine Hinweise auf eine Resterkrankung aufweisen, sind förderfähig). Einzelfälle werden nach Ermessen des Ermittlers besprochen.
• Patienten mit einer anderen aktiven zweiten malignen Erkrankung als Nicht-Melanom-Hautkrebs und biochemischem rezidiviertem Prostatakrebs. Patienten, die alle erforderlichen Therapien abgeschlossen haben und bei denen ein Rückfallrisiko von weniger als 30 % angenommen wird, gelten nicht als Patienten mit einer aktiven zweiten Malignität und kommen für eine Aufnahme in die Studie in Frage.
• Patienten, die zuvor eine systemische Chemotherapie gegen Urothelblasenkrebs erhalten haben.

Vorheriges BCG und intravesikale Chemotherapie sind erlaubt

• Jede metastatische Erkrankung, einschließlich leptomeningealer Erkrankung oder Hirnmetastasen bei der Grundlinienbildgebung des Gehirns
• Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen – Patienten, die Schmerzmittel benötigen, müssen bei Eintritt in die Studie ein stabiles Regime erhalten.

Patienten, die Schmerzmittel benötigen, müssen bei Eintritt in die Studie ein stabiles Regime haben.

Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (ionisiertes Kalzium > 1,5 mmol/l, Kalzium > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumkalzium > ULN

• Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom , oder Multiple Sklerose, mit den folgenden Ausnahmen:
• Patienten mit einer Autoimmun-bedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die Schilddrüsen-Ersatzhormone erhalten, sind für die Studie geeignet.
• Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die sich einer Insulinbehandlung unterziehen, sind für die Studie geeignet.
• Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:
• Der Hautausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken
• Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide
• Kein Auftreten von akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide innerhalb der letzten 12 Monate erforderten
• Einzelfälle können nach Ermessen des Ermittlers besprochen werden. Weitere Einzelheiten finden Sie in Anhang H
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs. Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.
• Aktive Tuberkulose
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (wie z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association Klasse II oder höher, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall) innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris
• Patienten, die sich einer größeren Operation unterzogen haben (z. intrathorakal, intraabdominell oder intrapelvin), offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung ≤ 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation, oder Patienten, die kleinere Eingriffe hatten (d. h. TURBT), perkutane Biopsien oder Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts ≤ 1 Woche vor Beginn der Studienmedikation, oder die sich von den Nebenwirkungen eines solchen Verfahrens oder einer solchen Verletzung nicht erholt haben
• Anamnese anderer Malignitäten als kleinzelliger Blasenkrebs innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme von Malignomen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko (z. B. 5-Jahres-OS-Rate > 90 %), wie z der Gebärmutterhals, Nicht-Melanom-Hautkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, duktales Karzinom in situ oder Gebärmutterkrebs im Stadium I
• Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
• Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind für die Studie geeignet.
• Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation
• Alle anderen Erkrankungen, Stoffwechselstörungen, Befunde einer körperlichen Untersuchung oder klinische Laborbefunde, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren, können die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen
• Behandlung mit einem attenuierten Lebendimpfstoff (z. B. FluMist®) innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder voraussichtliche Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während der Behandlung mit Atezolizumab oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis von Atezolizumab
• Aktuelle Behandlung mit antiviraler Therapie für HBV
• Behandlung mit Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
• Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder anderen Immuncheckpoint-Blockadetherapien, einschließlich therapeutischer Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Antikörper
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und Interleukin 2 [IL-2]) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung
• Behandlung mit systemischer immunsuppressiver Medikation (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-α-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit einer systemischen immunsuppressiven Medikation während Studienbehandlung.
• Patienten, die eine akute, niedrig dosierte systemische immunsuppressive Medikation oder eine einmalige Impulsdosis einer systemischen immunsuppressiven Medikation (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben, sind für die Studie geeignet, nachdem die Bestätigung des Hauptprüfarztes vorliegt.
• Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil von Cisplatin, Carboplatin oder Etoposid
• Schwangerschaft oder Stillzeit oder Absicht, während der Studienbehandlung oder innerhalb von 5 Monaten unter Atezolizumab nach der letzten Dosis der Studienbehandlung schwanger zu werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein negatives Serum-Schwangerschaftstestergebnis haben.
• Patienten, die eine Strahlentherapie der Blase oder eine Strahlentherapie ≤ 4 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments erhalten haben oder die sich nicht von den Strahlentherapie-Toxizitäten erholt haben