Atezolizumab más etopósido y platino en el cáncer de vejiga de células pequeñas

Criterios de inclusión:

• Carcinoma invasivo de vejiga confirmado histológicamente con características neuroendocrinas de alto grado o de células pequeñas puras o con cualquier componente con o sin cáncer urotelial - localizado ≥ cT1-T4aN1

Se debe enviar una muestra de tumor fijada en formalina e incluida en parafina (FFPE) en un bloque de parafina (preferido) o al menos 15 portaobjetos que contengan secciones en serie recién cortadas y sin teñir junto con un informe de patología asociado antes de la inscripción en el estudio. Si hay menos de 15 portaobjetos disponibles, el paciente aún puede ser elegible para el estudio, después de que se haya obtenido la confirmación del investigador principal.

Si el tejido tumoral de archivo no está disponible o se determina que no es adecuado para las pruebas requeridas, el tejido tumoral debe obtenerse de una biopsia realizada en la selección.

• Médicamente apto para someterse a quimioterapia, inmunoterapia y cistectomía
• 18 años en el momento del consentimiento
• Estado funcional ECOG de 0 o 1
• Función hematológica y de órganos terminal adecuada, definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 14 días previos a la aleatorización:
• ANC ≥ 1500 células/μL sin apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos
• Recuento de linfocitos ≥ 500/μL
• Recuento de plaquetas ≥ 100.000/μL sin transfusión
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL: los pacientes pueden recibir una transfusión para cumplir con este criterio.
• INR o aPTT ≤ 1,5 × límite superior normal (ULN) Esto se aplica solo a pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica; los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica deben recibir una dosis estable.
• AST, ALT y fosfatasa alcalina ≤ 2,5 × LSN
• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 × ULN Se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina sérica ≤ 3 × ULN.
• Albúmina sérica >= 25 g/L (2,5 g/dL)
• Prueba de VIH negativa en la selección (con la siguiente excepción: los pacientes con una prueba de VIH positiva en la selección son elegibles siempre que estén estables con la terapia antirretroviral, tengan un recuento de CD4 >= 200/µL y tengan una carga viral indetectable)
• Prueba de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) negativa en la selección
• Prueba de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B (HBcAb) total negativa en la selección, o prueba de HBcAb total positiva seguida de una prueba de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) negativa en la selección La prueba de ADN del VHB se realizará solo para pacientes que tengan una prueba de HBsAg negativa y un Prueba de HBcAb total positiva.
• Aclaramiento de creatinina >30. Los pacientes que reciben cisplatino deben tener una depuración de creatinina >50
• Para mujeres en edad fértil (WOCBP): acuerdo de permanecer abstinente (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos, y acuerdo de abstenerse de donar óvulos, como se define a continuación:
• Las mujeres deben permanecer abstinentes o utilizar métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1 % por año durante el período de tratamiento y durante 5 meses después de la dosis final de atezolizumab y durante 30 días después de la dosis final de cisplatino/carboplatino y etopósido. Las mujeres deben abstenerse de donar óvulos durante este mismo período.
• Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (>= 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o útero). La definición de potencial fértil puede adaptarse para alinearse con las pautas o requisitos locales.
• Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, los anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre.

La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos adecuados.

• Para hombres: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar medidas anticonceptivas, y acuerdo de abstenerse de donar esperma, como se define a continuación:
• Con una pareja femenina en edad fértil que no está embarazada, o una pareja femenina embarazada, los hombres que no son estériles quirúrgicamente deben permanecer abstinentes o usar un condón más un método anticonceptivo adicional que, en conjunto, dan como resultado una tasa de falla de < 1% por año durante el período de tratamiento y durante 8 meses después de la dosis final de atezolizumab y 120 días después de la dosis final de etopósido. Los hombres deben abstenerse de donar semen durante este mismo período.
• La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos adecuados.
• Pacientes que dan un consentimiento informado por escrito obtenido de acuerdo con las pautas locales
• Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.

Criterio de exclusión:

• Sin tratamiento sistémico previo para el cáncer de vejiga de células pequeñas (SCBC)
• Pacientes con tracto urinario superior concurrente (es decir, uréter, pelvis renal) carcinoma urotelial invasivo. (NOTA: Pacientes con antecedentes de carcinoma urotelial del tracto superior no invasivo (Ta, Tis) que ha sido tratado definitivamente con al menos una evaluación de la enfermedad posterior al tratamiento (es decir, citología, biopsia, imaginología) que no demuestre evidencia de enfermedad residual son elegibles). Los casos individuales se discutirán a discreción del investigador.
• Pacientes con otra segunda neoplasia maligna activa que no sean cánceres de piel no melanoma y cáncer de próstata en recaída bioquímica. Los pacientes que completaron toda la terapia necesaria y se considera que tienen menos del 30 % de riesgo de recaída no se considera que tengan una segunda neoplasia maligna activa y son elegibles para la inscripción.
• Pacientes que hayan recibido quimioterapia sistémica previa para el cáncer de vejiga urotelial.

Se permite BCG previa y quimioterapia intravesical.

• Cualquier enfermedad metastásica, incluida la enfermedad leptomeníngea o la metástasis cerebral en las imágenes cerebrales basales
• Dolor relacionado con el tumor no controlado: los pacientes que requieren analgésicos deben tener un régimen estable al ingresar al estudio.

Los pacientes que requieran medicamentos para el dolor deben estar en un régimen estable al ingresar al estudio.

Hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sérico corregido > LSN)

• Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia, que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré o esclerosis múltiple, con las siguientes excepciones:
• Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio.
• Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que reciben un régimen de insulina son elegibles para el estudio.
• Los pacientes con eczema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica están excluidos) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:
• La erupción debe cubrir < 10 % de la superficie corporal
• La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
• Ausencia de exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores
• Los casos individuales pueden ser discutidos a discreción del investigador. Consulte el Apéndice H para obtener más detalles.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).
• Tuberculosis activa
• Enfermedad cardiovascular significativa (como enfermedad cardíaca clase II o superior de la New York Heart Association, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, arritmia inestable o angina inestable
• Pacientes que se han sometido a una cirugía mayor (p. intratorácica, intraabdominal o intrapélvica), biopsia abierta o lesión traumática significativa ≤ 4 semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio, o pacientes que se han sometido a procedimientos menores (es decir, TURBT), biopsias percutáneas o colocación de un dispositivo de acceso vascular ≤ 1 semana antes de comenzar el fármaco del estudio, o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento o lesión
• Antecedentes de neoplasias malignas que no sean cáncer de vejiga de células pequeñas en los 5 años anteriores a la selección, con la excepción de neoplasias malignas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. ej., tasa de SG a 5 años > 90 %), como carcinoma in situ de el cuello uterino, carcinoma de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ o cáncer de útero en estadio I
• Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, que incluye, entre otros, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
• Tratamiento con antibióticos orales o intravenosos terapéuticos en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.
• Trasplante alogénico previo de células madre u órganos sólidos
• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco en investigación, que pueda afectar la interpretación de los resultados o que pueda hacer que el paciente corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
• Tratamiento con una vacuna viva atenuada (p. ej., FluMist®) dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento con atezolizumab o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final de atezolizumab
• Tratamiento actual con terapia antiviral para el VHB
• Tratamiento con terapia en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Tratamiento previo con agonistas de CD137 u otras terapias de bloqueo del punto de control inmunitario, incluidos los anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 y anti-PD-L1
• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e interleucina 2 [IL-2]) dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco (lo que sea más prolongado) antes del inicio del tratamiento del estudio
• Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-TNF-α) dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante tratamiento de estudio.
• Los pacientes que recibieron medicamentos inmunosupresores sistémicos en dosis bajas agudas o una dosis única de medicamentos inmunosupresores sistémicos (por ejemplo, 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles para el estudio después de que se haya obtenido la confirmación del investigador principal.
• Antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
• Hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab
• Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquier componente de Cisplatino, carboplatino o etopósido
• Embarazo o lactancia, o intención de quedar embarazada durante el tratamiento del estudio o dentro de los 5 meses de atezolizumab después de la dosis final del tratamiento del estudio. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Pacientes que hayan recibido radioterapia en la vejiga, o radioterapia ≤ 4 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio, o que no se hayan recuperado de las toxicidades de la radioterapia