Atezolizumab plus etopozyd i platyna w raku drobnokomórkowym pęcherza moczowego

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie rak inwazyjny pęcherza moczowego z czystymi lub dowolnymi komponentami drobnokomórkowymi lub cechami neuroendokrynnymi o wysokim stopniu złośliwości z rakiem urotelialnym lub bez niego - zlokalizowany ≥ cT1-T4aN1

Przed włączeniem do badania należy przesłać utrwaloną w formalinie próbkę guza zatopioną w parafinie (FFPE) w bloczku parafinowym (preferowane) lub co najmniej 15 szkiełek zawierających niewybarwione, świeżo pocięte seryjne skrawki wraz z odpowiednim raportem patologicznym. Jeśli dostępnych jest mniej niż 15 preparatów, pacjent może nadal kwalifikować się do badania, po uzyskaniu potwierdzenia od głównego badacza.

Jeśli archiwalna tkanka guza jest niedostępna lub zostanie uznana za nieodpowiednią do wymaganych badań, tkankę guza należy pobrać z biopsji wykonanej podczas badania przesiewowego.

• Medycznie zdolny do poddania się chemioterapii, immunoterapii i cystektomii
• 18 lat w momencie wyrażenia zgody
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1
• Odpowiednia czynność hematologiczna i końcowa narządów, określona na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 14 dni przed randomizacją:
• ANC ≥ 1500 komórek/μl bez czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów
• Liczba limfocytów ≥ 500/μl
• Liczba płytek krwi ≥ 100 000/μl bez transfuzji
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl - pacjenci mogą być przetoczeni, aby spełnić to kryterium.
• INR lub aPTT ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) Dotyczy to tylko pacjentów, którzy nie otrzymują terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych; pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe powinni przyjmować stabilną dawkę.
• AspAT, ALT i fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 × GGN
• Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 × GGN Pacjenci z rozpoznaną chorobą Gilberta, u których stężenie bilirubiny w surowicy wynosi ≤3 × GGN, mogą zostać włączeni do badania.
• Albumina surowicy >= 25 g/l (2,5 g/dl)
• Ujemny wynik testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego (z następującym wyjątkiem: pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego kwalifikują się pod warunkiem, że są stabilni podczas leczenia przeciwretrowirusowego, mają liczbę CD4 >= 200/µl i niewykrywalne miano wirusa)
• Ujemny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badania przesiewowego
• Ujemny wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B (HBcAb) podczas badania przesiewowego lub dodatni wynik testu na obecność całkowitego HBcAb, a następnie ujemny wynik testu DNA na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) podczas badania przesiewowego. dodatni test całkowity HBcAb.
• Klirens kreatyniny >30. Pacjenci otrzymujący cisplatynę muszą mieć klirens kreatyniny >50
• Dla kobiet w wieku rozrodczym (WOCBP): zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego) lub stosowanie metod antykoncepcji oraz zgoda na powstrzymanie się od dawstwa komórek jajowych, jak określono poniżej:
• Kobiety muszą zachować abstynencję lub stosować metody antykoncepcji, których odsetek niepowodzeń wynosi <1% rocznie w okresie leczenia i przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu oraz przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki cisplatyny/karboplatyny i etopozydu. Kobiety muszą powstrzymać się od oddawania komórek jajowych w tym samym okresie.
• Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli jest w okresie postmenarchicznym, nie osiągnęła stanu postmenopauzalnego (>= 12 nieprzerwanych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana chirurgicznej sterylizacji (usunięcie jajników i/lub macica). Definicja potencjału rozrodczego może zostać dostosowana do lokalnych wytycznych lub wymagań.
• Przykłady metod antykoncepcyjnych, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, hormonalne środki antykoncepcyjne hamujące owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i miedziane wkładki wewnątrzmaciczne.

Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są odpowiednimi metodami antykoncepcji.

• Dla mężczyzn: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego) lub stosowanie środków antykoncepcyjnych oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia, zgodnie z poniższymi definicjami:
• Z partnerką w wieku rozrodczym, która nie jest w ciąży, lub z partnerką w ciąży, która nie jest chirurgicznie bezpłodna, mężczyźni muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę oraz dodatkową metodę antykoncepcji, co razem skutkuje wskaźnikiem niepowodzeń < 1% rocznie podczas leczenia i przez 8 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu i 120 dni po ostatniej dawce etopozydu. Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie.
• Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są odpowiednimi metodami antykoncepcji.
• Pacjenci, którzy wyrażą pisemną świadomą zgodę uzyskaną zgodnie z lokalnymi wytycznymi
• Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali mineralokortykoidy (np. fludrokortyzon), kortykosteroidy z powodu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) lub astmy lub kortykosteroidy w małych dawkach z powodu niedociśnienia ortostatycznego lub niewydolności nadnerczy.

Kryteria wyłączenia:

• Brak wcześniejszego leczenia systemowego drobnokomórkowego raka pęcherza moczowego (SCBC)
• Pacjenci ze współistniejącym zapaleniem górnych dróg moczowych (tj. moczowód, miedniczka nerkowa) inwazyjny rak urotelialny. (UWAGA: Pacjenci z wywiadem dotyczącym nieinwazyjnego (Ta, Tis) raka urotelialnego górnych dróg oddechowych, którzy zostali ostatecznie wyleczeni z co najmniej jedną oceną choroby po leczeniu (tj. cytologia, biopsja, obrazowanie), w przypadku których nie wykazano obecności choroby resztkowej). Indywidualne przypadki zostaną omówione według uznania badacza.
• Pacjenci z innym aktywnym drugim nowotworem złośliwym innym niż nieczerniakowy rak skóry i nawrót biochemiczny raka gruczołu krokowego. Pacjenci, którzy ukończyli wszystkie niezbędne terapie i u których ryzyko nawrotu jest mniejsze niż 30%, nie są uważani za pacjentów z aktywnym drugim nowotworem złośliwym i kwalifikują się do włączenia do badania.
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej systemową chemioterapię z powodu raka urotelialnego pęcherza moczowego.

Dozwolona jest wcześniejsza chemioterapia BCG i dopęcherzowa

• Jakakolwiek choroba z przerzutami, w tym choroba opon mózgowo-rdzeniowych lub przerzuty do mózgu w wyjściowym obrazowaniu mózgu
• Niekontrolowany ból związany z nowotworem — pacjenci wymagający leków przeciwbólowych muszą w momencie włączenia do badania stosować stały schemat leczenia.

Pacjenci wymagający leków przeciwbólowych muszą stosować stały schemat leczenia w momencie włączenia do badania.

Niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia (stężenie wapnia zjonizowanego > 1,5 mmol/l, stężenie wapnia > 12 mg/dl lub skorygowane stężenie wapnia w surowicy > GGN

• Czynna lub w przeszłości choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré lub stwardnienie rozsiane, z następującymi wyjątkami:
• Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, przyjmujący hormon zastępczy tarczycy.
• Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę.
• Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się do badania pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:
• Wysypka musi pokrywać < 10% powierzchni ciała
• Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania
• Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej wymagającej psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 12 miesięcy
• Indywidualne przypadki mogą być omawiane według uznania badacza. Więcej informacji znajduje się w Dodatku H
• Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc lub idiopatycznego zapalenia płuc lub dowód aktywnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej. Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
• Aktywna gruźlica
• Poważna choroba sercowo-naczyniowa (taka jak choroba serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy) w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa
• Pacjenci po poważnych operacjach (np. w klatce piersiowej, w jamie brzusznej lub w obrębie miednicy), otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy ≤ 4 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub pacjenci, którzy przeszli drobne zabiegi (tj. TURBT), biopsje przezskórne lub umieszczenie urządzenia do dostępu naczyniowego ≤1 tydzień przed rozpoczęciem stosowania badanego leku, lub którzy nie wyzdrowieli ze skutków ubocznych takiej procedury lub urazu
• Historia nowotworu innego niż drobnokomórkowy rak pęcherza moczowego w ciągu 5 lat przed skriningiem, z wyjątkiem nowotworów o znikomym ryzyku przerzutów lub zgonu (np. 5-letni wskaźnik OS > 90%), takich jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, nieczerniakowy rak skóry, zlokalizowany rak prostaty, rak przewodowy in situ lub rak macicy w stadium I
• Ciężkie zakażenie w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań zakażenia, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc
• Leczenie terapeutycznymi antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych lub zaostrzeniom przewlekłej obturacyjnej choroby płuc).
• Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego
• Każda inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego, które przeciwwskazają do stosowania badanego leku, mogą wpływać na interpretację wyników lub mogą narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia
• Leczenie żywą, atenuowaną szczepionką (np. FluMist®) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub przewidywanie potrzeby takiej szczepionki podczas leczenia atezolizumabem lub w ciągu 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu
• Aktualne leczenie z terapią przeciwwirusową HBV
• Leczenie terapią eksperymentalną w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Wcześniejsze leczenie agonistami CD137 lub innymi terapiami blokującymi immunologiczne punkty kontrolne, w tym terapeutycznymi przeciwciałami anty-CTLA-4, anty-PD-1 i anty-PD-L1
• Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem i interleukiną 2 [IL-2]) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i lekami anty-TNF-α) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie konieczności ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego podczas studiować leczenie.
• Pacjenci, którzy otrzymali krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małej dawce lub jednorazową, impulsową dawkę ogólnoustrojowego leku immunosupresyjnego (np. 48-godzinne kortykosteroidy w przypadku alergii na środek kontrastowy) kwalifikują się do badania po uzyskaniu potwierdzenia od głównego badacza.
• Historia ciężkich alergicznych reakcji anafilaktycznych na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
• Znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu
• Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek składnik cisplatyny, karboplatyny lub etopozydu
• Ciąża lub karmienie piersią lub zamiar zajścia w ciążę w trakcie leczenia badanym lekiem lub w ciągu 5 miesięcy od przyjęcia atezolizumabu po ostatniej dawce badanego leku. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Pacjenci, którzy przeszli radioterapię pęcherza moczowego lub radioterapię ≤ 4 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub którzy nie wyzdrowieli po toksyczności radioterapii