Atezolizumab plus etoposide en platina bij kleincellige blaaskanker

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigd invasief blaascarcinoom met pure, of een component van, kleincellige of hoogwaardige neuro-endocriene kenmerken met of zonder urotheelkanker - gelokaliseerd ≥ cT1-T4aN1

Een in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) tumorspecimen in een paraffineblok (bij voorkeur) of ten minste 15 objectglaasjes met ongekleurde, vers gesneden seriële secties moeten worden ingediend samen met een bijbehorend pathologierapport voorafgaand aan inschrijving voor het onderzoek. Als er minder dan 15 objectglaasjes beschikbaar zijn, kan de patiënt nog steeds in aanmerking komen voor het onderzoek, nadat de hoofdonderzoeker bevestiging heeft verkregen.

Als gearchiveerd tumorweefsel niet beschikbaar is of ongeschikt wordt bevonden voor de vereiste tests, moet tumorweefsel worden verkregen uit een biopsie die bij de screening is uitgevoerd.

• Medisch geschikt om chemotherapie, immunotherapie en cystectomie te ondergaan
• 18 jaar oud op het moment van toestemming
• ECOG-prestatiestatus van 0 of 1
• Adequate hematologische en eindorgaanfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumresultaten verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie:
• ANC ≥ 1500 cellen/μL zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor
• Aantal lymfocyten ≥ 500/μl
• Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/μl zonder transfusie
• Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl-patiënten kunnen een transfusie krijgen om aan dit criterium te voldoen.
• INR of aPTT ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN) Dit geldt alleen voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen; patiënten die therapeutische antistolling krijgen, moeten een stabiele dosis krijgen.
• AST, ALT en alkalische fosfatase ≤ 2,5 × ULN
• Serumbilirubine ≤ 1,5 × ULN Patiënten met bekende ziekte van Gilbert die een serumbilirubinespiegel ≤3 × ULN hebben, kunnen worden ingeschreven.
• Serumalbumine >= 25 g/L (2,5 g/dL)
• Negatieve hiv-test bij screening (met de volgende uitzondering: patiënten met een positieve hiv-test bij screening komen in aanmerking op voorwaarde dat ze stabiel zijn op antiretrovirale therapie, een CD4-telling >= 200/µL hebben en een niet-detecteerbare virale lading hebben)
• Negatieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest (HBsAg) bij screening
• Negatieve totale hepatitis B-kernantilichaamtest (HBcAb) bij screening, of positieve totale HBcAb-test gevolgd door een negatieve hepatitis B-virus (HBV) DNA-test bij screening De HBV DNA-test wordt alleen uitgevoerd bij patiënten met een negatieve HBsAg-test en een positieve totale HBcAb-test.
• Creatinineklaring >30. Patiënten die cisplatine krijgen, moeten een creatinineklaring >50 hebben
• Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP): overeenkomst om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptiemethoden te gebruiken, en overeenkomst om af te zien van het doneren van eicellen, zoals hieronder gedefinieerd:
• Vrouwen moeten abstinent blijven of anticonceptie gebruiken met een faalpercentage van <1% per jaar tijdens de behandelperiode en gedurende 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab en gedurende 30 dagen na de laatste dosis cisplatine/carboplatine en etoposide. Vrouwen moeten gedurende dezelfde periode afzien van het doneren van eicellen.
• Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als zij postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (>= 12 ononderbroken maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze) en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering van eierstokken en/of baarmoeder). De definitie van vruchtbaar potentieel kan worden aangepast voor afstemming met lokale richtlijnen of vereisten.
• Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van < 1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinding van de eileiders, mannelijke sterilisatie, hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, hormoonafgevende spiraaltjes en koperspiraaltjes.

De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen geschikte anticonceptiemethoden.

• Voor mannen: akkoord om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptie te gebruiken, en akkoord om af te zien van het doneren van sperma, zoals hieronder gedefinieerd:
• Bij een niet-zwangere vrouwelijke partner die zwanger kan worden, of een zwangere vrouwelijke partner die niet chirurgisch steriel is, moeten mannen abstinent blijven of een condoom gebruiken plus een aanvullende anticonceptiemethode die samen resulteren in een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de zwangerschap. behandelperiode en gedurende 8 maanden na de laatste dosis atezolizumab en 120 dagen na de laatste dosis etoposide. Mannen mogen in diezelfde periode geen sperma doneren.
• De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen geschikte anticonceptiemethoden.
• Patiënten die een schriftelijke geïnformeerde toestemming geven, verkregen volgens de lokale richtlijnen
• Patiënten die mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison), corticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte (COPD) of astma, of laaggedoseerde corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of bijnierinsufficiëntie kregen, komen in aanmerking voor de studie.

Uitsluitingscriteria:

• Geen eerdere systemische behandeling voor kleincellige blaaskanker (SCBC)
• Patiënten met gelijktijdige bovenste urinewegen (d.w.z. urineleider, nierbekken) invasief urotheelcarcinoom. (OPMERKING: Patiënten met een voorgeschiedenis van niet-invasief (Ta, Tis) urotheelcarcinoom van de bovenste tractus dat definitief is behandeld met ten minste één ziektebeoordeling na de behandeling (d.w.z. cytologie, biopsie, beeldvorming) die geen bewijs van residuele ziekte aantoont, komen in aanmerking). Individuele gevallen zullen naar goeddunken van de onderzoeker worden besproken.
• Patiënten met een andere actieve tweede maligniteit anders dan niet-melanoom huidkanker en biochemisch recidiverende prostaatkanker. Patiënten die alle noodzakelijke therapie hebben voltooid en waarvan wordt aangenomen dat ze minder dan 30% risico op terugval hebben, worden niet geacht een actieve tweede maligniteit te hebben en komen in aanmerking voor inschrijving.
• Patiënten die eerder systemische chemotherapie hebben gekregen voor urotheliale blaaskanker.

Voorafgaande BCG en intravesicale chemotherapie zijn toegestaan

• Elke gemetastaseerde ziekte, inclusief leptomeningeale ziekte of hersenmetastase op baseline hersenbeeldvorming
• Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn - Patiënten die pijnmedicatie nodig hebben, moeten een stabiel regime volgen bij aanvang van de studie.

Patiënten die pijnmedicatie nodig hebben, moeten bij aanvang van de studie een stabiel regime volgen.

Ongecontroleerde of symptomatische hypercalciëmie (geïoniseerd calcium > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL of gecorrigeerd serumcalcium > ULN

• Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipiden-antilichaamsyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré of multiple sclerose, met de volgende uitzonderingen:
• Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangend hormoon gebruiken, komen in aanmerking voor de studie.
• Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor de studie.
• Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:
• Uitslag moet < 10% van het lichaamsoppervlak bedekken
• De ziekte is bij baseline goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie
• Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn in de afgelopen 12 maanden
• Individuele gevallen kunnen naar goeddunken van de onderzoeker worden besproken. Raadpleeg Bijlage H voor meer details
• Geschiedenis van idiopathische pulmonale fibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van computertomografie (CT-scan) van de borstkas. Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan.
• Actieve tuberculose
• Significante cardiovasculaire ziekte (zoals hartziekte van de New York Heart Association klasse II of hoger, myocardinfarct of cerebrovasculair accident) binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, onstabiele aritmie of onstabiele angina pectoris
• Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan (bijv. intra-thoracaal, intra-abdominaal of intra-bekken), open biopsie of significant traumatisch letsel ≤ 4 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, of patiënten die een kleine ingreep hebben ondergaan (d.w.z. TURBT), percutane biopsieën of plaatsing van een apparaat voor vasculaire toegang ≤1 week voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke procedure of letsel
• Geschiedenis van andere maligniteiten dan kleincellige blaaskanker binnen 5 jaar voorafgaand aan screening, met uitzondering van maligniteiten met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. 5-jaars OS-percentage > 90%), zoals adequaat behandeld carcinoom in situ van de baarmoederhals, niet-melanoom huidcarcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal carcinoom in situ of stadium I baarmoederkanker
• Ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking
• Behandeling met therapeutische orale of intraveneuze antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld om een ​​urineweginfectie of exacerbatie van chronische obstructieve longziekte te voorkomen) komen in aanmerking voor de studie.
• Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie
• Elke andere ziekte, metabole stoornis, lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevinding die het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel contra-indiceert, de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden of de patiënt een hoog risico op behandelingscomplicaties kan geven
• Behandeling met een levend, verzwakt vaccin (bijv. FluMist®) binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een dergelijk vaccin tijdens de behandeling met atezolizumab of binnen 5 maanden na de laatste dosis Atezolizumab
• Huidige behandeling met antivirale therapie voor HBV
• Behandeling met onderzoekstherapie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten of andere immuuncheckpoint-blokkadetherapieën, waaronder anti-CTLA-4-, anti-PD-1- en anti-PD-L1-therapeutische antilichamen
• Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, interferon en interleukine 2 [IL-2]) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling
• Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (inclusief, maar niet beperkt tot, corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en anti-TNF-α-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van systemische immunosuppressieve medicatie tijdens studie behandeling.
• Patiënten die acute, laaggedoseerde systemische immunosuppressieve medicatie of een eenmalige pulsdosis systemische immunosuppressieve medicatie kregen (bijv. 48 uur corticosteroïden voor een contrastallergie) komen in aanmerking voor het onderzoek nadat bevestiging door de hoofdonderzoeker is verkregen.
• Geschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
• Bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van Chinese hamsters of voor een van de bestanddelen van de formulering van atezolizumab
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor een bestanddeel van cisplatine, carboplatine of etoposide
• Zwangerschap of borstvoeding, of de intentie om zwanger te worden tijdens de studiebehandeling of binnen 5 maanden na atezolizumab na de laatste dosis van de studiebehandeling. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben.
• Patiënten die radiotherapie van de blaas hebben gehad, of radiotherapie ≤ 4 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, of die niet hersteld zijn van radiotherapietoxiciteit