Atezolizumab plus étoposide et platine dans le cancer de la vessie à petites cellules

Critère d'intégration:

• Carcinome invasif de la vessie confirmé histologiquement avec des caractéristiques neuroendocrines pures ou de tout composant de petites cellules ou de haut grade avec ou sans cancer urothélial - localisé ≥ cT1-T4aN1

Un échantillon de tumeur fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) dans un bloc de paraffine (de préférence) ou au moins 15 lames contenant des coupes en série non colorées et fraîchement coupées doivent être soumis avec un rapport de pathologie associé avant l'inscription à l'étude. Si moins de 15 lames sont disponibles, le patient peut toujours être éligible pour l'étude, après l'obtention de la confirmation de l'investigateur principal.

Si le tissu tumoral d'archives n'est pas disponible ou s'il est déterminé qu'il ne convient pas aux tests requis, le tissu tumoral doit être obtenu à partir d'une biopsie effectuée lors du dépistage.

• Médicalement apte à subir une chimiothérapie, une immunothérapie et une cystectomie
• 18 ans au moment du consentement
• Statut de performance ECOG de 0 ou 1
• Fonction hématologique et des organes cibles adéquate, définie par les résultats de laboratoire suivants obtenus dans les 14 jours précédant la randomisation :
• ANC ≥ 1500 cellules/μL sans support du facteur de stimulation des colonies de granulocytes
• Nombre de lymphocytes ≥ 500/μL
• Numération plaquettaire ≥ 100 000/μL sans transfusion
• Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL - les patients peuvent être transfusés pour répondre à ce critère.
• INR ou aPTT ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) Cela s'applique uniquement aux patients qui ne reçoivent pas d'anticoagulation thérapeutique ; les patients recevant une anticoagulation thérapeutique doivent recevoir une dose stable.
• AST, ALT et phosphatase alcaline ≤ 2,5 × LSN
• Bilirubine sérique ≤ 1,5 × LSN Les patients atteints de la maladie de Gilbert connue qui ont un taux de bilirubine sérique ≤ 3 × LSN peuvent être inclus.
• Albumine sérique >= 25 g/L (2,5 g/dL)
• Test VIH négatif lors de la sélection (à l'exception suivante : les patients dont le test VIH est positif lors de la sélection sont éligibles à condition qu'ils soient stables sous traitement antirétroviral, qu'ils aient un nombre de CD4 >= 200/µL et qu'ils aient une charge virale indétectable)
• Test négatif de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) lors du dépistage
• Test négatif des anticorps anti-hépatite B totaux (HBcAb) lors du dépistage, ou test HBcAb total positif suivi d'un test ADN du virus de l'hépatite B (VHB) négatif lors du dépistage Le test ADN du VHB sera effectué uniquement pour les patients qui ont un test HBsAg négatif et un test HBcAb total positif.
• Clairance de la créatinine > 30. Les patients recevant du cisplatine doivent avoir une clairance de la créatinine> 50
• Pour les femmes en âge de procréer (WOCBP) : accord pour rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser des méthodes contraceptives, et accord pour s'abstenir de donner des ovules, tel que défini ci-dessous :
• Les femmes doivent rester abstinentes ou utiliser des méthodes contraceptives avec un taux d'échec <1 % par an pendant la période de traitement et pendant 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab et pendant 30 jours après la dernière dose de cisplatine/carboplatine et d'étoposide. Les femmes doivent s'abstenir de donner des ovules pendant cette même période.
• Une femme est considérée comme en âge de procréer si elle est postménarchée, n'a pas atteint un état postménopausique (>= 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause), et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou utérus). La définition du potentiel de procréation peut être adaptée pour s'aligner sur les directives ou exigences locales.
• Les exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, les contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins au cuivre.

La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception adéquates.

• Pour les hommes : accord de rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des mesures contraceptives, et accord de s'abstenir de donner du sperme, tel que défini ci-dessous :
• Avec une partenaire féminine en âge de procréer qui n'est pas enceinte, ou une partenaire féminine enceinte, les hommes qui ne sont pas stériles chirurgicalement doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif plus une méthode contraceptive supplémentaire qui, ensemble, entraînent un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant 8 mois après la dernière dose d'atezolizumab et 120 jours après la dernière dose d'étoposide. Les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période.
• La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception adéquates.
• Patients qui donnent un consentement éclairé écrit obtenu conformément aux directives locales
• Les patients qui ont reçu des minéralocorticoïdes (p.

Critère d'exclusion:

• Aucun traitement systémique antérieur pour le cancer de la vessie à petites cellules (SCBC)
• Les patients ayant des voies urinaires supérieures concomitantes (c.-à-d. uretère, bassinet du rein) carcinome urothélial invasif. (REMARQUE : Patients ayant des antécédents de carcinome urothélial des voies supérieures non invasif (Ta, Tis) qui a été définitivement traité avec au moins une évaluation de la maladie après le traitement (c.-à-d. cytologie, biopsie, imagerie) qui ne démontre aucun signe de maladie résiduelle sont éligibles). Les cas individuels seront discutés à la discrétion de l'enquêteur.
• Patients atteints d'une autre deuxième tumeur maligne active autre que les cancers de la peau autres que les mélanomes et le cancer biochimique de la prostate en rechute. Les patients qui ont terminé tous les traitements nécessaires et qui sont considérés comme présentant un risque de rechute inférieur à 30 % ne sont pas considérés comme ayant une deuxième malignité active et sont éligibles pour l'inscription.
• Patients ayant déjà reçu une chimiothérapie systémique pour un cancer urothélial de la vessie.

Le BCG antérieur et la chimiothérapie intravésicale sont autorisés

• Toute maladie métastatique, y compris la maladie leptoméningée ou les métastases cérébrales sur l'imagerie cérébrale de base
• Douleur liée à la tumeur non contrôlée - Les patients nécessitant des analgésiques doivent suivre un régime stable à l'entrée dans l'étude.

Les patients nécessitant des analgésiques doivent suivre un régime stable au début de l'étude.

Hypercalcémie non contrôlée ou symptomatique (calcium ionisé > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL ou calcium sérique corrigé > LSN

• Actif ou antécédents de maladie auto-immune ou de déficit immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie intestinale inflammatoire, le syndrome des anticorps antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, le syndrome de Guillain-Barré , ou la sclérose en plaques, avec les exceptions suivantes :
• Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune qui sont sous hormone thyroïdienne de remplacement sont éligibles pour l'étude.
• Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude.
• Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :
• L'éruption cutanée doit couvrir < 10 % de la surface corporelle
• La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance
• Aucune apparition d'exacerbations aiguës de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs oraux de la calcineurine ou des corticostéroïdes oraux ou puissants au cours des 12 derniers mois
• Les cas individuels peuvent être discutés à la discrétion de l'enquêteur. Reportez-vous à l'annexe H pour plus de détails
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, organisation de pneumonie (p. Les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés.
• Tuberculose active
• Maladie cardiovasculaire importante (telle qu'une maladie cardiaque de classe II de la New York Heart Association ou supérieure, un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral) dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude, une arythmie instable ou une angine de poitrine instable
• Les patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure (par ex. intra-thoracique, intra-abdominal ou intra-pelvien), biopsie ouverte ou lésion traumatique importante ≤ 4 semaines avant le début du médicament à l'étude, ou patients ayant subi des interventions mineures (c.-à-d. TURBT), biopsies percutanées ou mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire ≤ 1 semaine avant le début du médicament à l'étude, ou qui n'ont pas récupéré des effets secondaires d'une telle procédure ou blessure
• Antécédents de tumeur maligne autre que le cancer de la vessie à petites cellules dans les 5 ans précédant le dépistage, à l'exception des tumeurs malignes avec un risque négligeable de métastases ou de décès (par exemple, taux de SG à 5 ans > 90 %), comme un carcinome in situ de le col de l'utérus, le carcinome cutané non mélanique, le cancer localisé de la prostate, le carcinome canalaire in situ ou le cancer de l'utérus de stade I
• Infection grave dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour des complications d'infection, de bactériémie ou de pneumonie grave
• Traitement avec des antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude. Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection des voies urinaires ou une exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles pour l'étude.
• Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides
• Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental, peut affecter l'interprétation des résultats ou peut exposer le patient à un risque élevé de complications du traitement
• Traitement avec un vaccin vivant atténué (par exemple, FluMist®) dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'un tel vaccin pendant le traitement par l'atezolizumab ou dans les 5 mois suivant la dernière dose d'Atezolizumab
• Traitement actuel avec thérapie antivirale pour le VHB
• Traitement avec un traitement expérimental dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude
• Traitement antérieur avec des agonistes de CD137 ou d'autres thérapies de blocage des points de contrôle immunitaires, y compris des anticorps thérapeutiques anti-CTLA-4, anti-PD-1 et anti-PD-L1
• Traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron et l'interleukine 2 [IL-2]) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament (selon la plus longue) avant le début du traitement à l'étude
• Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-TNF-α) dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation du besoin de médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant traitement de l'étude.
• Les patients qui ont reçu un médicament immunosuppresseur systémique aigu à faible dose ou une dose pulsée unique de médicament immunosuppresseur systémique (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie au produit de contraste) sont éligibles pour l'étude après obtention de la confirmation de l'investigateur principal.
• Antécédents de réactions anaphylactiques allergiques sévères aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
• Hypersensibilité connue aux produits à base de cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout composant de la formulation d'atezolizumab
• Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des composants du cisplatine, du carboplatine ou de l'étoposide
• Grossesse ou allaitement, ou intention de tomber enceinte pendant le traitement à l'étude ou dans les 5 mois suivant l'atezolizumab après la dernière dose du traitement à l'étude. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat de test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude.
• Patients ayant subi une radiothérapie de la vessie ou une radiothérapie ≤ 4 semaines avant le début du médicament à l'étude, ou qui ne se sont pas remis des toxicités de la radiothérapie