Atezolizumab Plus etoposid og platin i småcellet blærekræft

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet invasivt blærecarcinom med ren eller en hvilken som helst komponent af småcellede eller højgradige neuroendokrine træk med eller uden urothelial cancer - lokaliseret ≥ cT1-T4aN1

En formalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) tumorprøve i en paraffinblok (foretrukken) eller mindst 15 objektglas indeholdende ufarvede, friskskårne, serielle snit skal indsendes sammen med en tilhørende patologirapport før tilmelding til studiet. Hvis mindre end 15 objektglas er tilgængelige, kan patienten stadig være berettiget til undersøgelsen, efter at principal investigator bekræftelse er opnået.

Hvis arkivtumorvæv ikke er tilgængeligt eller vurderes at være uegnet til påkrævet testning, skal tumorvæv udtages fra en biopsi udført ved screening.

• Medicinsk egnet til at gennemgå kemoterapi, immunterapi og cystektomi
• 18 år på tidspunktet for samtykke
• ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1
• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion, defineret af følgende laboratorieresultater opnået inden for 14 dage før randomisering:
• ANC ≥ 1500 celler/μL uden granulocytkolonistimulerende faktorstøtte
• Lymfocyttal ≥ 500/μL
• Blodpladetal ≥ 100.000/μL uden transfusion
• Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL -patienter kan transfunderes for at opfylde dette kriterium.
• INR eller aPTT ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) Dette gælder kun for patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering; patienter, der får terapeutisk antikoagulering, bør have en stabil dosis.
• AST, ALT og alkalisk fosfatase ≤ 2,5 × ULN
• Serumbilirubin ≤ 1,5 × ULN Patienter med kendt Gilbert-sygdom, som har serumbilirubinniveau ≤3 × ULN, kan tilmeldes.
• Serumalbumin >= 25 g/L (2,5 g/dL)
• Negativ HIV-test ved screening (med følgende undtagelse: patienter med en positiv HIV-test ved screening er berettigede, forudsat at de er stabile på antiretroviral terapi, har et CD4-tal >= 200/µL og har en uopdagelig virusmængde)
• Negativ hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) test ved screening
• Negativ total hepatitis B kerne antistof (HBcAb) test ved screening eller positiv total HBcAb test efterfulgt af en negativ hepatitis B virus (HBV) DNA test ved screening HBV DNA testen udføres kun for patienter, der har en negativ HBsAg test og en positiv total HBcAb-test.
• Kreatininclearance >30. Patienter, der får cisplatin, skal have kreatininclearance >50
• For kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP): aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge præventionsmetoder og aftale om at afstå fra at donere æg, som defineret nedenfor:
• Kvinder skal forblive afholdende eller anvende præventionsmetoder med en fejlrate på <1 % om året i behandlingsperioden og i 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab og i 30 dage efter den sidste dosis af cisplatin/carboplatin og etoposid. Kvinder skal undlade at donere æg i samme periode.
• En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarkal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (>= 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (fjernelse af æggestokke og/eller livmoder). Definitionen af ​​den fødedygtige potentiale kan tilpasses til lokale retningslinjer eller krav.
• Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % pr. år omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, hormonelle præventionsmidler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og intrauterine anordninger af kobber.

Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrækkelige præventionsmetoder.

• For mænd: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge prævention, og aftale om at afstå fra at donere sæd, som defineret nedenfor:
• Med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, som ikke er gravid, eller en gravid kvindelig partner, skal mænd, der ikke er kirurgisk sterile, forblive afholdende eller bruge kondom plus en ekstra præventionsmetode, der tilsammen resulterer i en fejlrate på < 1 % om året i løbet af behandlingsperiode og i 8 måneder efter den sidste dosis atezolizumab og 120 dage efter den sidste dosis af etoposid. Mænd skal afholde sig fra at donere sæd i samme periode.
• Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrækkelige præventionsmetoder.
• Patienter, der giver et skriftligt informeret samtykke indhentet efter lokale retningslinjer
• Patienter, der fik mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), kortikosteroider mod kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller astma eller lavdosis kortikosteroider til ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er kvalificerede til undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

• Ingen forudgående systemisk behandling for småcellet blærekræft (SCBC)
• Patienter med samtidige øvre urinveje (dvs. urinleder, nyrebækken) invasivt urotelialt karcinom. (BEMÆRK: Patienter med anamnese med ikke-invasiv (Ta, Tis) urothelial carcinom i øvre trakt, som er blevet endeligt behandlet med mindst én sygdomsvurdering efter behandling (dvs. cytologi, biopsi, billeddannelse), der ikke viser tegn på resterende sygdom er kvalificerede). Individuelle sager vil blive drøftet efter efterforskerens skøn.
• Patienter med en anden aktiv anden malignitet end ikke-melanom hudkræft og biokemisk recidiverende prostatacancer. Patienter, der har afsluttet al nødvendig behandling og anses for at have mindre end 30 % risiko for tilbagefald, anses ikke for at have en aktiv anden malignitet og er berettiget til optagelse.
• Patienter, der tidligere har modtaget systemisk kemoterapi for urothelial blærekræft.

Forudgående BCG og intravesikal kemoterapi er tilladt

• Enhver metastatisk sygdom, herunder leptomeningeal sygdom eller hjernemetastaser på baseline hjernebilleddannelse
• Ukontrolleret tumorrelateret smerte - Patienter, der har behov for smertestillende medicin, skal være på et stabilt kur ved studiestart.

Patienter, der har behov for smertestillende medicin, skal have et stabilt kur ved studiestart.

Ukontrolleret eller symptomatisk hypercalcæmi (ioniseret calcium > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium > ULN

• Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatosis, Guillagrens syndrom, Sjögren syndrom eller multipel sklerose, med følgende undtagelser:
• Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er på thyreoidea-erstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen.
• Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen.
• Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:
• Udslæt skal dække < 10 % af kropsoverfladen
• Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun lav-potente topikale kortikosteroider
• Ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder
• Individuelle sager kan drøftes efter efterforskerens skøn. Se appendiks H for flere detaljer
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv pneumonitis ved screening af thorax-computertomografi (CT). Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt.
• Aktiv tuberkulose
• Betydelig kardiovaskulær sygdom (såsom New York Heart Association klasse II eller større hjertesygdom, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina
• Patienter, der har gennemgået større operationer (f. intra-thorax, intra-abdominal eller intra-bækken), åben biopsi eller betydelig traumatisk skade ≤ 4 uger før påbegyndelse af studielægemidlet, eller patienter, der har haft mindre procedurer (dvs. TURBT), perkutane biopsier eller placering af vaskulær adgangsanordning ≤ 1 uge før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan procedure eller skade
• Anamnese med anden malignitet end småcellet blærekræft inden for 5 år før screening, med undtagelse af maligniteter med en ubetydelig risiko for metastasering eller død (f.eks. 5-års OS-rate > 90%), såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ af livmoderhalsen, ikke-melanom hudcarcinom, lokaliseret prostatacancer, duktalt carcinom in situ eller stadium I livmoderkræft
• Alvorlig infektion inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse
• Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er kvalificerede til undersøgelsen.
• Forudgående transplantation af allogene stamceller eller faste organer
• Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller kan gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer
• Behandling med en levende, svækket vaccine (f.eks. FluMist®) inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en sådan vaccine under atezolizumab-behandling eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis af Atezolizumab
• Nuværende behandling med antiviral terapi for HBV
• Behandling med forsøgsbehandling inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Tidligere behandling med CD137-agonister eller andre immuncheckpoint-blokadeterapier, herunder anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) inden for 4 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-TNF-α-midler) inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medicin studiebehandling.
• Patienter, der modtog akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis af systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalificerede til undersøgelsen, efter at Principal Investigator bekræftelse er opnået.
• Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner på kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
• Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller over for enhver komponent i atezolizumab-formuleringen
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for enhver komponent af Cisplatin, carboplatin eller etoposid
• Graviditet eller amning eller intention om at blive gravid under forsøgsbehandling eller inden for 5 måneder efter atezolizumab efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serumgraviditetstestresultat inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Patienter, der har fået strålebehandling til blæren eller strålebehandling ≤ 4 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er kommet sig efter stråleterapitoksicitet