Atezolizumabe Mais Etoposido e Platina em Câncer de Bexiga de Pequenas Células

Critério de inclusão:

• Carcinoma invasivo da bexiga confirmado histologicamente com características neuroendócrinas puras ou de qualquer componente de células pequenas ou de alto grau com ou sem câncer urotelial - localizado ≥ cT1-T4aN1

Um espécime de tumor fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) em um bloco de parafina (preferencial) ou pelo menos 15 lâminas contendo seções seriadas não coradas e cortadas recentemente devem ser enviadas juntamente com um relatório de patologia associado antes da inscrição no estudo. Se menos de 15 lâminas estiverem disponíveis, o paciente ainda poderá ser elegível para o estudo, após a confirmação do pesquisador principal.

Se o tecido tumoral de arquivo não estiver disponível ou for considerado inadequado para os testes necessários, o tecido tumoral deve ser obtido de uma biópsia realizada na triagem.

• Clinicamente apto para submeter-se a quimioterapia, imunoterapia e cistectomia
• 18 anos no momento do consentimento
• Status de desempenho ECOG de 0 ou 1
• Função hematológica e de órgão final adequada, definida pelos seguintes resultados laboratoriais obtidos dentro de 14 dias antes da randomização:
• ANC ≥ 1500 células/μL sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos
• Contagem de linfócitos ≥ 500/μL
• Contagem de plaquetas ≥ 100.000/μL sem transfusão
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL - os pacientes podem ser transfundidos para atender a esse critério.
• INR ou aPTT ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN) Isso se aplica apenas a pacientes que não estão recebendo anticoagulação terapêutica; pacientes recebendo anticoagulação terapêutica devem estar em uma dose estável.
• AST, ALT e fosfatase alcalina ≤ 2,5 × LSN
• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 × LSN Pacientes com doença de Gilbert conhecida que apresentam nível de bilirrubina sérica ≤ 3 × LSN podem ser inscritos.
• Albumina sérica >= 25 g/L (2,5 g/dL)
• Teste de HIV negativo na triagem (com a seguinte exceção: pacientes com teste de HIV positivo na triagem são elegíveis desde que estejam estáveis ​​na terapia anti-retroviral, tenham contagem de CD4 >= 200/µL e carga viral indetectável)
• Teste de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) negativo na triagem
• Teste de anticorpos anti-core da hepatite B total negativo (HBcAb) na triagem, ou teste de HBcAb total positivo seguido de teste de DNA do vírus da hepatite B (HBV) negativo na triagem O teste de DNA do HBV será realizado apenas para pacientes com teste de HBsAg negativo e teste de HBcAb total positivo.
• Depuração de creatinina >30. Pacientes recebendo cisplatina devem ter depuração de creatinina >50
• Para mulheres com potencial para engravidar (WOCBP): concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos e concordância em não doar óvulos, conforme definido abaixo:
• As mulheres devem permanecer abstinentes ou usar métodos contraceptivos com taxa de falha <1% ao ano durante o período de tratamento e por 5 meses após a dose final de atezolizumabe e por 30 dias após a dose final de cisplatina/carboplatina e etoposido. As mulheres devem abster-se de doar óvulos durante este mesmo período.
• Uma mulher é considerada em idade fértil se ela é pós-menarca, não atingiu um estado pós-menopausa (>= 12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não foi submetida a esterilização cirúrgica (remoção de ovários e/ou útero). A definição de potencial para engravidar pode ser adaptada para alinhamento com diretrizes ou requisitos locais.
• Exemplos de métodos anticoncepcionais com taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura bilateral de trompas, esterilização masculina, anticoncepcionais hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre.

A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos adequados de contracepção.

• Para homens: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos, e concordância em não doar esperma, conforme definido abaixo:
• Com uma parceira com potencial para engravidar que não esteja grávida, ou uma parceira grávida que não seja cirurgicamente estéril, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo mais um método contraceptivo adicional que, juntos, resultam em uma taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por 8 meses após a dose final de atezolizumabe e 120 dias após a dose final de etoposídeo. Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período.
• A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos adequados de contracepção.
• Pacientes que dão consentimento informado por escrito obtido de acordo com as diretrizes locais
• Os pacientes que receberam mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteroides para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma, ou corticosteroides em baixas doses para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo.

Critério de exclusão:

• Nenhum tratamento sistêmico prévio para câncer de bexiga de pequenas células (SCBC)
• Pacientes com trato urinário superior concomitante (ou seja, ureter, pelve renal) carcinoma urotelial invasivo. (NOTA: Pacientes com história de carcinoma urotelial não invasivo (Ta, Tis) do trato superior que foi tratado definitivamente com pelo menos uma avaliação da doença pós-tratamento (ou seja, citologia, biópsia, imagem) que demonstrem nenhuma evidência de doença residual são elegíveis). Casos individuais serão discutidos a critério do investigador.
• Pacientes com outra segunda malignidade ativa, exceto câncer de pele não melanoma e câncer de próstata com recidiva bioquímica. Os pacientes que concluíram toda a terapia necessária e são considerados com menos de 30% de risco de recaída não são considerados como tendo uma segunda malignidade ativa e são elegíveis para inscrição.
• Pacientes que receberam quimioterapia sistêmica prévia para câncer de bexiga urotelial.

BCG prévio e quimioterapia intravesical são permitidos

• Qualquer doença metastática, incluindo doença leptomeníngea ou metástase cerebral em imagem cerebral basal
• Dor não controlada relacionada ao tumor - Os pacientes que necessitam de medicação para dor devem estar em um regime estável no início do estudo.

Os pacientes que necessitam de medicação para dor devem estar em um regime estável no início do estudo.

Hipercalcemia não controlada ou sintomática (cálcio ionizado > 1,5 mmol/L, cálcio > 12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN

• Doença autoimune ativa ou história ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , ou esclerose múltipla, com as seguintes exceções:
• Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune que fazem uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo.
• Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em um regime de insulina são elegíveis para o estudo.
• Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:
• A erupção deve cobrir < 10% da área de superfície corporal
• A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência
• Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente exigindo psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteroides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses
• Casos individuais podem ser discutidos a critério do investigador. Consulte o Apêndice H para obter mais detalhes
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por drogas ou pneumonite idiopática ou evidência de pneumonia ativa na tomografia computadorizada (TC) de tórax História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.
• tuberculose ativa
• Doença cardiovascular significativa (como classe II da New York Heart Association ou doença cardíaca maior, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral) dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo, arritmia instável ou angina instável
• Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte (por exemplo, intratorácica, intra-abdominal ou intra-pélvica), biópsia aberta ou lesão traumática significativa ≤ 4 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou pacientes que tiveram procedimentos menores (ou seja, TURBT), biópsias percutâneas ou colocação de dispositivo de acesso vascular ≤ 1 semana antes de iniciar o medicamento do estudo, ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal procedimento ou lesão
• História de malignidade diferente do câncer de bexiga de pequenas células dentro de 5 anos antes da triagem, com exceção de malignidades com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, taxa de OS em 5 anos > 90%), como carcinoma in situ adequadamente tratado de colo do útero, carcinoma de pele não melanoma, câncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ ou câncer uterino em estágio I
• Infecção grave dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave
• Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo. Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo.
• Transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos
• Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que contraindique o uso de um medicamento em investigação, pode afetar a interpretação dos resultados ou pode tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento
• Tratamento com uma vacina viva atenuada (por exemplo, FluMist®) dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o tratamento com atezolizumabe ou dentro de 5 meses após a dose final de Atezolizumabe
• Tratamento atual com terapia antiviral para HBV
• Tratamento com terapia experimental dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo
• Tratamento prévio com agonistas de CD137 ou outras terapias de bloqueio de ponto de controle imunológico, incluindo anticorpos terapêuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1
• Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon e interleucina 2 [IL-2]) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo
• Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, entre outros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-TNF-α) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo ou antecipação da necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante estudar tratamento.
• Os pacientes que receberam medicação imunossupressora sistêmica aguda de baixa dose ou uma dose única de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteroides para alergia ao contraste) são elegíveis para o estudo após a confirmação do investigador principal.
• História de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
• Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da Cisplatina, carboplatina ou etoposido
• Gravidez ou amamentação, ou intenção de engravidar durante o tratamento do estudo ou dentro de 5 meses de atezolizumabe após a dose final do tratamento do estudo. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez sérico até 14 dias antes do início do tratamento do estudo.
• Pacientes que fizeram radioterapia na bexiga ou radioterapia ≤ 4 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram das toxicidades da radioterapia