Атезолизумаб плюс этопозид и платина при мелкоклеточном раке мочевого пузыря

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденная инвазивная карцинома мочевого пузыря с чистыми или любыми компонентами мелкоклеточных или высокодифференцированных нейроэндокринных признаков с уротелиальным раком или без него - локализованная ≥ cT1-T4aN1

Фиксированный формалином образец опухоли, залитый парафином (FFPE) в парафиновом блоке (предпочтительно) или не менее 15 предметных стекол, содержащих неокрашенные, свежесрезанные серийные срезы, должны быть представлены вместе с соответствующим отчетом о патологии до включения в исследование. Если доступно менее 15 слайдов, пациент может по-прежнему иметь право на участие в исследовании после получения подтверждения главного исследователя.

Если архивная опухолевая ткань недоступна или определена как непригодная для необходимого тестирования, опухолевая ткань должна быть получена из биопсии, выполненной при скрининге.

• По медицинским показаниям подходит для химиотерапии, иммунотерапии и цистэктомии.
• 18 лет на момент согласия
• Статус производительности ECOG 0 или 1
• Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая следующими лабораторными результатами, полученными в течение 14 дней до рандомизации:
• ANC ≥ 1500 клеток/мкл без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора
• Количество лимфоцитов ≥ 500/мкл
• Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл без переливания
• Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл — пациенты могут быть перелиты, чтобы соответствовать этому критерию.
• МНО или АЧТВ ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН) Это относится только к пациентам, которые не получают терапевтических антикоагулянтов; пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты, должны получать стабильную дозу.
• АСТ, АЛТ и щелочная фосфатаза ≤ 2,5 × ВГН
• Билирубин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН Могут быть включены пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке ≤3 × ВГН.
• Сывороточный альбумин >= 25 г/л (2,5 г/дл)
• Отрицательный результат теста на ВИЧ при скрининге (за следующим исключением: пациенты с положительным результатом теста на ВИЧ при скрининге имеют право на участие, если они стабильны на антиретровирусной терапии, имеют количество CD4 >= 200/мкл и неопределяемую вирусную нагрузку)
• Отрицательный результат теста на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) при скрининге
• Отрицательный результат общего теста на основные антитела к гепатиту В (HBcAb) при скрининге или положительный общий тест на HBcAb с последующим отрицательным тестом на ДНК вируса гепатита В (HBV) при скрининге. положительный общий тест на HBcAb.
• Клиренс креатинина >30. Пациенты, получающие цисплатин, должны иметь клиренс креатинина >50.
• Для женщин детородного возраста (WOCBP): согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать методы контрацепции, а также согласие воздерживаться от донорства яйцеклеток, как определено ниже:
• Женщины должны воздерживаться или использовать методы контрацепции с частотой неудач <1% в год в течение периода лечения и в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба и в течение 30 дней после последней дозы цисплатина/карбоплатина и этопозида. Женщины должны воздерживаться от донорства яйцеклеток в этот же период.
• Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархальном периоде, не достигла постменопаузального состояния (>= 12 непрерывных месяцев аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (удаление яичников и/или матки). Определение детородного потенциала может быть адаптировано для приведения в соответствие с местными правилами или требованиями.
• Примеры методов контрацепции с частотой неудач < 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, гормональные контрацептивы, подавляющие овуляцию, внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны, и медные внутриматочные спирали.

Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются адекватными методами контрацепции.

• Для мужчин: согласие воздерживаться (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать меры контрацепции, а также согласие воздерживаться от донорства спермы, как определено ниже:
• С партнершей детородного возраста, которая не беременна, или с беременной женщиной-партнершей, которые не являются хирургически бесплодными, мужчины должны воздерживаться или использовать презерватив в сочетании с дополнительным методом контрацепции, что в совокупности приводит к частоте неудач < 1% в год во время беременности. период лечения и в течение 8 месяцев после последней дозы атезолизумаба и 120 дней после последней дозы этопозида. Мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в этот же период.
• Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются адекватными методами контрацепции.
• Пациенты, которые дают письменное информированное согласие, полученное в соответствии с местными рекомендациями
• Пациенты, получавшие минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или астме, или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или надпочечниковой недостаточности, подходили для участия в исследовании.

Критерий исключения:

• Отсутствие предшествующего системного лечения мелкоклеточного рака мочевого пузыря (SCBC)
• Пациенты с одновременным поражением верхних мочевых путей (т. мочеточник, почечная лоханка) инвазивная уротелиальная карцинома. (ПРИМЕЧАНИЕ: пациенты с неинвазивной (Ta, Tis) уротелиальной карциномой верхних мочевых путей в анамнезе, которые прошли окончательное лечение, по крайней мере, с одной оценкой заболевания после лечения (т. цитология, биопсия, визуализация), которые не демонстрируют признаков остаточного заболевания. Отдельные случаи обсуждаются по усмотрению следователя.
• Пациенты с другим активным вторым злокачественным новообразованием, отличным от немеланомного рака кожи и биохимического рецидива рака предстательной железы. Пациенты, прошедшие всю необходимую терапию и с риском рецидива менее 30%, не считаются имеющими активное второе злокачественное новообразование и подходят для включения в исследование.
• Пациенты, ранее получавшие системную химиотерапию по поводу уротелиального рака мочевого пузыря.

Допускается предшествующая БЦЖ и внутрипузырная химиотерапия.

• Любое метастатическое заболевание, включая лептоменингеальное заболевание или метастазы в головной мозг на исходной визуализации головного мозга.
• Неконтролируемая боль, связанная с опухолью. Пациенты, нуждающиеся в обезболивающих препаратах, должны находиться на стабильном режиме при включении в исследование.

Пациенты, нуждающиеся в обезболивающих препаратах, должны находиться на стабильном режиме на момент включения в исследование.

Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (ионизированный кальций > 1,5 ммоль/л, кальций > 12 мг/дл или скорректированный кальций в сыворотке > ВГН

• Активное или имеющееся в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре. или рассеянный склероз, за ​​следующими исключениями:
• Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, принимающие заместительный гормон щитовидной железы, имеют право на участие в исследовании.
• Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии, имеют право на участие в исследовании.
• Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:
• Сыпь должна покрывать < 10% поверхности тела.
• Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.
• Отсутствие острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами в течение предшествующих 12 месяцев.
• Отдельные случаи могут обсуждаться по усмотрению следователя. См. Приложение H для более подробной информации.
• История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита или идиопатического пневмонита или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки. Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз).
• Активный туберкулез
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, сердечное заболевание класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения) в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия
• Пациенты, перенесшие серьезные хирургические вмешательства (например, внутригрудная, внутрибрюшная или внутритазовая), открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение ≤ 4 недель до начала приема исследуемого препарата, или пациенты, перенесшие незначительные процедуры (т. TURBT), чрескожная биопсия или установка устройства для сосудистого доступа ≤1 недели до начала приема исследуемого препарата, или те, кто не оправился от побочных эффектов такой процедуры или травмы
• Злокачественное новообразование в анамнезе, кроме мелкоклеточного рака мочевого пузыря, в течение 5 лет до скрининга, за исключением злокачественных новообразований с незначительным риском метастазирования или смерти (например, 5-летняя выживаемость > 90%), таких как адекватно леченная карцинома in situ шейки матки, немеланомная карцинома кожи, локализованный рак предстательной железы, протоковая карцинома in situ или рак матки I стадии
• Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
• Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения. Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие в исследовании.
• Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов
• Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, которые противопоказывают использование исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов или могут подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.
• Лечение живой аттенуированной вакциной (например, FluMist®) в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидаемая потребность в такой вакцине во время лечения атезолизумабом или в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба.
• Современное лечение ВГВ противовирусной терапией
• Лечение исследуемой терапией в течение 28 дней до начала исследуемого лечения
• Предшествующее лечение агонистами CD137 или другими препаратами для блокады иммунных контрольных точек, включая терапевтические антитела против CTLA-4, анти-PD-1 и анти-PD-L1.
• Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон и интерлейкин-2 [ИЛ-2]) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.
• Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и анти-ФНО-α агенты) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости системных иммунодепрессантов во время изучение лечения.
• Пациенты, получившие острые низкие дозы системных иммунодепрессантов или одноразовую импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, кортикостероиды в течение 48 часов при аллергии на контраст), имеют право на участие в исследовании после получения подтверждения главного исследователя.
• История тяжелых аллергических анафилактических реакций на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки
• Известная гиперчувствительность к клеточным продуктам яичников китайского хомячка или к любому компоненту препарата атезолизумаба.
• Известная аллергия или гиперчувствительность к любому компоненту цисплатина, карбоплатина или этопозида.
• Беременность или кормление грудью, или намерение забеременеть во время исследуемого лечения или в течение 5 месяцев приема атезолизумаба после последней дозы исследуемого лечения. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.
• Пациенты, которые прошли лучевую терапию мочевого пузыря или лучевую терапию ≤ 4 недель до начала приема исследуемого препарата, или которые не оправились от токсичности лучевой терапии