Atezolizumab plus etoposid a platina u malobuněčného karcinomu močového měchýře

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzený invazivní karcinom močového měchýře s čistou nebo jakoukoli složkou malobuněčného nebo vysokého stupně neuroendokrinních rysů s uroteliálním karcinomem nebo bez něj – lokalizovaný ≥ cT1-T4aN1

Před zařazením do studie by měl být předložen vzorek tumoru fixovaný v parafínu (FFPE) v parafínovém bloku (přednostně) nebo alespoň 15 sklíček obsahujících neobarvené, čerstvě nařezané sériové řezy spolu s přidruženou patologickou zprávou. Pokud je k dispozici méně než 15 podložních sklíček, může být pacient stále způsobilý pro studii po obdržení potvrzení od hlavního zkoušejícího.

Pokud archivní nádorová tkáň není k dispozici nebo se zjistí, že není vhodná pro požadované testování, musí být nádorová tkáň získána z biopsie provedené při screeningu.

• Zdravotně způsobilý podstoupit chemoterapii, imunoterapii a cystektomii
• 18 let v době udělení souhlasu
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1
• Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů, definovaná následujícími laboratorními výsledky získanými během 14 dnů před randomizací:
• ANC ≥ 1500 buněk/μl bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů
• Počet lymfocytů ≥ 500/μL
• Počet krevních destiček ≥ 100 000/μl bez transfuze
• Pacienti s hemoglobinem ≥ 9,0 g/dl mohou dostat transfuzi, aby splnili toto kritérium.
• INR nebo aPTT ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN) Platí pouze pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci; pacienti užívající terapeutickou antikoagulaci by měli mít stabilní dávku.
• AST, ALT a alkalická fosfatáza ≤ 2,5 × ULN
• Sérový bilirubin ≤ 1,5 × ULN Mohou být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu bilirubinu v séru ≤ 3 × ULN.
• Sérový albumin >= 25 g/l (2,5 g/dl)
• Negativní HIV test při screeningu (s následující výjimkou: pacienti s pozitivním HIV testem při screeningu jsou způsobilí za předpokladu, že jsou stabilní na antiretrovirové léčbě, mají počet CD4 >= 200/µl a mají nedetekovatelnou virovou zátěž)
• Negativní test povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) při screeningu
• Negativní celkový test na základní protilátky proti hepatitidě B (HBcAb) při screeningu nebo pozitivní celkový test HBcAb následovaný negativním testem DNA viru hepatitidy B (HBV) při screeningu Test HBV DNA bude proveden pouze u pacientů, kteří mají negativní test HBsAg a pozitivní celkový test HBcAb.
• Clearance kreatininu >30. Pacienti užívající cisplatinu musí mít clearance kreatininu >50
• Pro ženy ve fertilním věku (WOCBP): souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční metody a souhlas zdržet se darování vajíček, jak je definováno níže:
• Ženy musí zůstat abstinovat nebo používat antikoncepční metody s mírou selhání < 1 % ročně během léčebného období a po dobu 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu a po dobu 30 dnů po poslední dávce cisplatiny/karboplatiny a etoposidu. Ženy se musí ve stejném období zdržet darování vajíček.
• Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud je postmenarchální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (>= 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauza) a neprodělala chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo děloha). Definice reprodukčního potenciálu může být upravena tak, aby byla v souladu s místními směrnicemi nebo požadavky.
• Mezi příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % za rok patří bilaterální podvázání vejcovodů, mužská sterilizace, hormonální antikoncepce inhibující ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska.

Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou adekvátními metodami antikoncepce.

• Pro muže: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční opatření a souhlas zdržet se darování spermatu, jak je definováno níže:
• S partnerkou ve fertilním věku, která není těhotná, nebo těhotnou partnerkou, muži, kteří nejsou chirurgicky sterilní, musí zůstat abstinenti nebo používat kondom a další antikoncepční metodu, což dohromady vede k míře selhání < 1 % ročně během období léčby a 8 měsíců po poslední dávce atezolizumabu a 120 dnů po poslední dávce etoposidu. Muži se během stejného období musí zdržet darování spermatu.
• Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou adekvátními metodami antikoncepce.
• Pacienti, kteří dají písemný informovaný souhlas získaný podle místních směrnic
• Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy (např. fludrokortison), kortikosteroidy pro chronickou obstrukční plicní nemoc (CHOPN) nebo astma nebo nízké dávky kortikosteroidů pro ortostatickou hypotenzi nebo adrenální insuficienci.

Kritéria vyloučení:

• Žádná předchozí systémová léčba malobuněčného karcinomu močového měchýře (SCBC)
• Pacienti se souběžnými horními močovými cestami (tj. ureter, ledvinová pánvička) invazivní uroteliální karcinom. (POZNÁMKA: Pacienti s neinvazivním (Ta, Tis) uroteliálním karcinomem horního traktu v anamnéze, kteří byli definitivně léčeni alespoň jedním vyšetřením onemocnění po léčbě (tj. cytologie, biopsie, zobrazování), které neprokazují žádné známky reziduálního onemocnění, jsou způsobilé). Jednotlivé případy budou projednány podle uvážení vyšetřovatele.
• Pacienti s jinou aktivní druhou malignitou, než jsou nemelanomové kožní rakoviny a biochemicky recidivující rakovina prostaty. Pacienti, kteří dokončili veškerou nezbytnou terapii a jsou považováni za méně než 30% riziko relapsu, nejsou považováni za pacienty s aktivním druhým maligním onemocněním a jsou způsobilí k zařazení.
• Pacienti, kteří dříve podstoupili systémovou chemoterapii pro uroteliální karcinom močového měchýře.

Předchozí BCG a intravezikální chemoterapie jsou povoleny

• Jakékoli metastatické onemocnění včetně leptomeningeálního onemocnění nebo mozkových metastáz na základním zobrazení mozku
• Nekontrolovaná bolest související s nádorem - Pacienti vyžadující léky proti bolesti musí mít při vstupu do studie stabilní režim.

Pacienti vyžadující léky proti bolesti musí mít při vstupu do studie stabilní režim.

Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie (ionizovaný vápník > 1,5 mmol/l, vápník > 12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník > ULN

• Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjögrenova syndromu, Guillain-Barrého syndromu nebo roztroušená skleróza s následujícími výjimkami:
• Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají tyreoidální substituční hormon.
• Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.
• Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:
• Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla
• Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností
• Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců
• Jednotlivé případy lze projednat podle uvážení vyšetřovatele. Další podrobnosti naleznete v příloze H
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu počítačové tomografie (CT) hrudníku. Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.
• Aktivní tuberkulóza
• Významné kardiovaskulární onemocnění (jako je srdeční onemocnění třídy II nebo vyšší New York Heart Association, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda) během 3 měsíců před zahájením studijní léčby, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris
• Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok (např. intrathorakální, intraabdominální nebo intrapánevní), otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění ≤ 4 týdny před zahájením studie s lékem, nebo pacienti, kteří podstoupili menší zákroky (tj. TURBT), perkutánní biopsie nebo umístění zařízení pro zavádění do cévy ≤ 1 týden před zahájením studie s lékem, nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takového postupu nebo zranění
• Anamnéza jiné malignity než malobuněčného karcinomu močového měchýře během 5 let před screeningem, s výjimkou malignit se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. 5letá míra OS > 90 %), jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, nemelanomový karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty, duktální karcinom in situ nebo karcinom dělohy stadia I
• Závažná infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně, ale bez omezení, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémii nebo těžkou pneumonii
• Léčba terapeutickými perorálními nebo IV antibiotiky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby. Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí pro studii.
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů
• Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků nebo může pacienta vystavit vysokému riziku komplikací léčby.
• Léčba živou, atenuovanou vakcínou (např. FluMist®) během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby takové vakcíny během léčby atezolizumabem nebo během 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu
• Současná léčba HBV pomocí antivirové terapie
• Léčba zkoumanou terapií během 28 dnů před zahájením studijní léčby
• Předchozí léčba agonisty CD137 nebo jinými terapiemi blokády imunitního kontrolního bodu, včetně terapeutických protilátek anti-CTLA-4, anti-PD-1 a anti-PD-L1
• Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení, interferonu a interleukinu 2 [IL-2]) během 4 týdnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby
• Léčba systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení, kortikosteroidů, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a anti-TNF-α činidel) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby systémové imunosupresivní medikace během studijní léčbu.
• Pacienti, kteří dostávali akutní nízkou dávku systémové imunosupresivní medikace nebo jednorázovou pulzní dávku systémové imunosupresivní medikace (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast), jsou způsobilí pro studii po obdržení potvrzení hlavním zkoušejícím.
• Anamnéza závažných alergických anafylaktických reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny
• Známá přecitlivělost na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kteroukoli složku přípravku atezolizumab
• Známá alergie nebo přecitlivělost na kteroukoli složku cisplatiny, karboplatiny nebo etoposidu
• Těhotenství nebo kojení nebo úmysl otěhotnět během studijní léčby nebo do 5 měsíců od atezolizumabu po poslední dávce studijní léčby. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru do 14 dnů před zahájením studijní léčby.
• Pacienti, kteří podstoupili radioterapii močového měchýře nebo radioterapii ≤ 4 týdny před zahájením studovaného léku nebo kteří se nezotabili z toxicity radioterapie