Atezolizumab Plus etoposid og platina ved småcellet blærekreft

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bekreftet invasivt blærekarsinom med ren, eller en hvilken som helst komponent av, småcellet eller høygradig nevroendokrine funksjoner med eller uten urotelkreft - lokalisert ≥ cT1-T4aN1

En formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) tumorprøve i en parafinblokk (foretrukket) eller minst 15 objektglass som inneholder ufargede, nykuttede seriesnitt skal sendes inn sammen med en tilhørende patologirapport før studieregistrering. Hvis mindre enn 15 lysbilder er tilgjengelige, kan pasienten fortsatt være kvalifisert for studien etter bekreftelse fra hovedetterforsker.

Hvis arkivsvulstvev er utilgjengelig eller er fastslått å være uegnet for nødvendig testing, må tumorvev hentes fra en biopsi utført ved screening.

• Medisinsk skikket til å gjennomgå kjemoterapi, immunterapi og cystektomi
• 18 år på tidspunktet for samtykke
• ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1
• Tilstrekkelig hematologisk funksjon og endeorganfunksjon, definert av følgende laboratorieresultater oppnådd innen 14 dager før randomisering:
• ANC ≥ 1500 celler/μL uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor
• Lymfocyttantall ≥ 500/μL
• Blodplateantall ≥ 100 000/μL uten transfusjon
• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL -pasienter kan transfuseres for å oppfylle dette kriteriet.
• INR eller aPTT ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN) Dette gjelder kun pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon; Pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon bør ha en stabil dose.
• AST, ALT og alkalisk fosfatase ≤ 2,5 × ULN
• Serumbilirubin ≤ 1,5 × ULN Pasienter med kjent Gilbert-sykdom som har serumbilirubinnivå ≤3 × ULN kan inkluderes.
• Serumalbumin >= 25 g/L (2,5 g/dL)
• Negativ HIV-test ved screening (med følgende unntak: pasienter med positiv HIV-test ved screening er kvalifisert forutsatt at de er stabile på antiretroviral terapi, har et CD4-tall >= 200/µL og har en uoppdagelig virusmengde)
• Negativ hepatitt B overflateantigen (HBsAg) test ved screening
• Negativ total hepatitt B-kjerneantistoff (HBcAb)-test ved screening, eller positiv total HBcAb-test etterfulgt av en negativ hepatitt B-virus (HBV) DNA-test ved screening. HBV DNA-testen vil kun utføres for pasienter som har en negativ HBsAg-test og en positiv total HBcAb-test.
• Kreatininclearance >30. Pasienter som får cisplatin må ha kreatininclearance >50
• For kvinner i fertil alder (WOCBP): avtale om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelt samleie) eller bruke prevensjonsmetoder, og avtale om å avstå fra å donere egg, som definert nedenfor:
• Kvinner må forbli avholdende eller bruke prevensjonsmetoder med en sviktrate på <1 % per år i behandlingsperioden og i 5 måneder etter siste dose atezolizumab og i 30 dager etter siste dose cisplatin/karboplatin og etoposid. Kvinner må avstå fra å donere egg i samme periode.
• En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarkal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (>= 12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalderen), og ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (fjerning av eggstokker og/eller livmor). Definisjonen av fertilitet kan tilpasses for å tilpasses lokale retningslinjer eller krav.
• Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % per år inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter.

Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og pasientens foretrukne og vanlige livsstil. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrekkelige prevensjonsmetoder.

• For menn: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heterofile samleie) eller bruke prevensjon, og avtale om å avstå fra å donere sæd, som definert nedenfor:
• Med en kvinnelig partner i fertil alder som ikke er gravid, eller en gravid kvinnelig partner, må menn som ikke er kirurgisk sterile forbli avholdende eller bruke kondom pluss en ekstra prevensjonsmetode som til sammen resulterer i en feilrate på < 1 % per år i løpet av behandlingsperiode og i 8 måneder etter siste dose atezolizumab og 120 dager etter siste dose etoposid. Menn må avstå fra å donere sæd i samme periode.
• Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og pasientens foretrukne og vanlige livsstil. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrekkelige prevensjonsmetoder.
• Pasienter som gir et skriftlig informert samtykke innhentet i henhold til lokale retningslinjer
• Pasienter som fikk mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison), kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) eller astma, eller lavdose kortikosteroider for ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er kvalifisert for studien.

Ekskluderingskriterier:

• Ingen tidligere systemisk behandling for småcellet blærekreft (SCBC)
• Pasienter med samtidig øvre urinveier (dvs. urinleder, nyrebekken) invasivt urotelialt karsinom. (MERK: Pasienter med tidligere ikke-invasivt (Ta, Tis) urotelialt karsinom i øvre trakt som har blitt definitivt behandlet med minst én sykdomsvurdering etter behandling (dvs. cytologi, biopsi, bildebehandling) som ikke viser tegn på gjenværende sykdom er kvalifisert). Enkeltsaker vil bli diskutert etter etterforskerens skjønn.
• Pasienter med en annen aktiv andre malignitet enn ikke-melanom hudkreft og biokjemisk residiverende prostatakreft. Pasienter som har fullført all nødvendig behandling og anses å ha mindre enn 30 % risiko for tilbakefall, anses ikke å ha en aktiv andre malignitet og er kvalifisert for registrering.
• Pasienter som tidligere har fått systemisk kjemoterapi for urotelial blærekreft.

Tidligere BCG og intravesikal kjemoterapi er tillatt

• Enhver metastatisk sykdom inkludert leptomeningeal sykdom eller hjernemetastaser ved baseline hjerneavbildning
• Ukontrollert tumorrelatert smerte - Pasienter som trenger smertestillende medisiner må være på et stabilt kur ved studiestart.

Pasienter som trenger smertestillende medisiner må være på et stabilt kur ved studiestart.

Ukontrollert eller symptomatisk hyperkalsemi (ionisert kalsium > 1,5 mmol/L, kalsium > 12 mg/dL eller korrigert serumkalsium > ULN

• Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid antistoffsyndrom, Wegener granulomatose, Guillagrens syndrom, Guillagren syndrom , eller multippel sklerose, med følgende unntak:
• Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som bruker thyreoideaerstatningshormon er kvalifisert for studien.
• Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien.
• Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. er pasienter med psoriasisartritt ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:
• Utslett må dekke < 10 % av kroppsoverflaten
• Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lav-potens topikale kortikosteroider
• Ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotente eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene
• Enkeltsaker kan diskuteres etter etterforskerens skjønn. Se vedlegg H for flere detaljer
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk lungebetennelse, eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av brysttomografi (CT). Anamnese med strålepneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt.
• Aktiv tuberkulose
• Betydelig kardiovaskulær sykdom (som New York Heart Association klasse II eller høyere hjertesykdom, hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) innen 3 måneder før oppstart av studiebehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina
• Pasienter som har gjennomgått større operasjoner (f. intrathorax, intraabdominal eller intrabekken), åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade ≤ 4 uker før oppstart av studiemedikamentet, eller pasienter som har hatt mindre prosedyrer (dvs. TURBT), perkutane biopsier eller plassering av vaskulær tilgangsanordning ≤1 uke før oppstart av studiemedikamentet, eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av en slik prosedyre eller skade
• Andre maligniteter enn småcellet blærekreft innen 5 år før screening, med unntak av maligniteter med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f.eks. 5-års OS-rate > 90%), slik som tilstrekkelig behandlet karsinom in situ av livmorhalsen, ikke-melanom hudkarsinom, lokalisert prostatakreft, ductal carcinoma in situ eller stadium I livmorkreft
• Alvorlig infeksjon innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse
• Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika innen 2 uker før oppstart av studiebehandling. Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdomsforverring) er kvalifisert for studien.
• Tidligere allogen stamcelle- eller fastorgantransplantasjon
• Enhver annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som kontraindiserer bruken av et undersøkelseslegemiddel, kan påvirke tolkningen av resultatene, eller kan gi pasienten høy risiko for behandlingskomplikasjoner
• Behandling med en levende, svekket vaksine (f.eks. FluMist®) innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en slik vaksine under behandling med atezolizumab eller innen 5 måneder etter siste dose av Atezolizumab
• Nåværende behandling med antiviral terapi for HBV
• Behandling med forsøksbehandling innen 28 dager før oppstart av studiebehandling
• Tidligere behandling med CD137-agonister eller andre immunkontrollpunktblokkadeterapier, inkludert anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) innen 4 uker eller 5 halveringstider av legemidlet (det som er lengst) før oppstart av studiebehandlingen
• Behandling med systemisk immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og anti-TNF-α-midler) innen 2 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medisinering. studiebehandling.
• Pasienter som fikk akutt, lavdose systemisk immunsuppressiv medisin eller en engangs pulsdose av systemisk immunsuppressiv medisin (f.eks. 48 timer med kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalifisert for studien etter at hovedetterforskeren har fått bekreftelse.
• Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaksjoner på kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner
• Kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller for noen komponent i atezolizumab-formuleringen
• Kjent allergi eller overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent i Cisplatin, karboplatin eller etoposid
• Graviditet eller amming, eller intensjon om å bli gravid under studiebehandling eller innen 5 måneder med atezolizumab etter siste dose av studiebehandling. Kvinner i fertil alder må ha et negativt serumgraviditetstestresultat innen 14 dager før oppstart av studiebehandling.
• Pasienter som har fått strålebehandling mot blæren, eller strålebehandling ≤ 4 uker før oppstart av studiemedikamentet, eller som ikke har blitt frisk etter stråleterapitoksisitet