Atezolizumab più etoposide e platino nel carcinoma della vescica a piccole cellule

Criterio di inclusione:

• Carcinoma invasivo della vescica confermato istologicamente con caratteristiche neuroendocrine pure o di qualsiasi componente a piccole cellule o di alto grado con o senza carcinoma uroteliale - localizzato ≥ cT1-T4aN1

Un campione di tumore fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) in un blocco di paraffina (preferito) o almeno 15 vetrini contenenti sezioni seriali non colorate, appena tagliate, devono essere presentati insieme a un rapporto patologico associato prima dell'arruolamento nello studio. Se sono disponibili meno di 15 vetrini, il paziente può ancora essere idoneo per lo studio, dopo aver ottenuto la conferma del Principal Investigator.

Se il tessuto tumorale archiviato non è disponibile o è ritenuto non idoneo per i test richiesti, il tessuto tumorale deve essere ottenuto da una biopsia eseguita durante lo screening.

• Idoneo dal punto di vista medico a sottoporsi a chemioterapia, immunoterapia e cistectomia
• 18 anni al momento del consenso
• Performance status ECOG pari a 0 o 1
• Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 14 giorni prima della randomizzazione:
• ANC ≥ 1500 cellule/μL senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti
• Conta dei linfociti ≥ 500/μL
• Conta piastrinica ≥ 100.000/μL senza trasfusione
• Emoglobina ≥ 9,0 g/dL - i pazienti possono essere trasfusi per soddisfare questo criterio.
• INR o aPTT ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) Si applica solo ai pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici; i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici devono assumere una dose stabile.
• AST, ALT e fosfatasi alcalina ≤ 2,5 × ULN
• Bilirubina sierica ≤ 1,5 × ULN Possono essere arruolati pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica ≤3 × ULN.
• Albumina sierica >= 25 g/L (2,5 g/dL)
• Test HIV negativo allo screening (con la seguente eccezione: i pazienti con test HIV positivo allo screening sono idonei a condizione che siano stabili in terapia antiretrovirale, abbiano una conta dei CD4 >= 200/µL e abbiano una carica virale non rilevabile)
• Test dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) negativo allo screening
• Test dell'anticorpo centrale dell'epatite B totale (HBcAb) negativo allo screening o test HBcAb totale positivo seguito da un test del DNA del virus dell'epatite B (HBV) negativo allo screening Il test del DNA dell'HBV verrà eseguito solo per i pazienti che hanno un test HBsAg negativo e un test HBcAb totale positivo.
• Clearance della creatinina >30. I pazienti trattati con cisplatino devono avere una clearance della creatinina >50
• Per le donne in età fertile (WOCBP): accordo a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi e accordo ad astenersi dal donare ovuli, come definito di seguito:
• Le donne devono mantenere l'astinenza o utilizzare metodi contraccettivi con un tasso di fallimento <1% all'anno durante il periodo di trattamento e per 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab e per 30 giorni dopo l'ultima dose di cisplatino/carboplatino ed etoposide. Le donne devono astenersi dal donare ovuli durante questo stesso periodo.
• Una donna è considerata potenzialmente fertile se è in postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (>= 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (asportazione di ovaie e/o utero). La definizione di potenziale fertile può essere adattata per allinearla alle linee guida o ai requisiti locali.
• Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, i contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, i dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e i dispositivi intrauterini al rame.

L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermia o metodi postovulatori) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi adeguati.

• Per gli uomini: accordo a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare misure contraccettive e accordo ad astenersi dal donare sperma, come definito di seguito:
• Con una partner donna in età fertile che non è incinta, o con una partner donna incinta, gli uomini che non sono chirurgicamente sterili devono mantenere l'astinenza o usare un preservativo più un metodo contraccettivo aggiuntivo che insieme determinano un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per 8 mesi dopo la dose finale di atezolizumab e 120 giorni dopo la dose finale di etoposide. Gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo.
• L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermia o metodi postovulatori) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi adeguati.
• Pazienti che danno un consenso informato scritto ottenuto secondo le linee guida locali
• I pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad es. Fludrocortisone), corticosteroidi per broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica sono eleggibili per lo studio.

Criteri di esclusione:

• Nessun precedente trattamento sistemico per carcinoma della vescica a piccole cellule (SCBC)
• Pazienti con concomitante tratto urinario superiore (es. uretere, pelvi renale) carcinoma uroteliale invasivo. (NOTA: pazienti con anamnesi di carcinoma uroteliale del tratto superiore non invasivo (Ta, Tis) che è stato definitivamente trattato con almeno una valutazione della malattia post-trattamento (es. citologia, biopsia, imaging) che non dimostri evidenza di malattia residua sono ammissibili). I singoli casi saranno discussi a discrezione dell'investigatore.
• Pazienti con un altro secondo tumore maligno attivo diverso dai tumori cutanei non melanoma e dal carcinoma prostatico biochimico recidivato. I pazienti che hanno completato tutta la terapia necessaria e sono considerati a rischio di recidiva inferiore al 30% non sono considerati affetti da un secondo tumore maligno attivo e sono idonei per l'arruolamento.
• Pazienti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia sistemica per carcinoma della vescica uroteliale.

Sono consentiti precedente BCG e chemioterapia intravescicale

• Qualsiasi malattia metastatica inclusa malattia leptomeningea o metastasi cerebrali all'imaging cerebrale di base
• Dolore incontrollato correlato al tumore - I pazienti che richiedono farmaci antidolorifici devono seguire un regime stabile all'ingresso nello studio.

I pazienti che richiedono farmaci antidolorifici devono seguire un regime stabile all'ingresso nello studio.

Ipercalcemia incontrollata o sintomatica (calcio ionizzato > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sierico corretto > ULN

• Malattia autoimmune o deficienza immunitaria attiva o pregressa, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré , o sclerosi multipla, con le seguenti eccezioni:
• I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune correlato che sono in terapia con ormone sostitutivo della tiroide sono eleggibili per lo studio.
• I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono eleggibili per lo studio.
• I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:
• L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea
• La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza
• Nessuna occorrenza di esacerbazioni acute della condizione sottostante che richieda psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti
• I singoli casi possono essere discussi a discrezione dell'investigatore. Fare riferimento all'Appendice H per ulteriori dettagli
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzante (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata del torace (TC) di screening. È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
• Tubercolosi attiva
• - Malattie cardiovascolari significative (come malattie cardiache di Classe II o maggiori secondo la New York Heart Association, infarto miocardico o accidente cerebrovascolare) nei 3 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio, aritmia instabile o angina instabile
• Pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore (ad es. intra-toracica, intra-addominale o intra-pelvica), biopsia aperta o lesione traumatica significativa ≤ 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio, o pazienti che hanno subito procedure minori (ad es. TURBT), biopsie percutanee o posizionamento del dispositivo di accesso vascolare ≤1 settimana prima dell'inizio del farmaco in studio, o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale procedura o lesione
• Storia di tumori maligni diversi dal carcinoma della vescica a piccole cellule nei 5 anni precedenti lo screening, ad eccezione dei tumori maligni con un rischio trascurabile di metastasi o morte (per es., tasso di OS a 5 anni > 90%), come carcinoma in situ adeguatamente trattato di cervice, carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma duttale in situ o carcinoma uterino di stadio I
• Infezione grave nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio, incluso, ma non limitato a, ricovero in ospedale per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave
• Trattamento con antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire un'infezione del tratto urinario o esacerbazione di malattia polmonare ostruttiva cronica) sono eleggibili per lo studio.
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi
• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati o può esporre il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento
• Trattamento con un vaccino vivo attenuato (ad es. FluMist®) entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o previsione della necessità di tale vaccino durante il trattamento con atezolizumab o entro 5 mesi dopo la dose finale di Atezolizumab
• Attuale trattamento con terapia antivirale per HBV
• Trattamento con terapia sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Precedente trattamento con agonisti CD137 o altre terapie di blocco del checkpoint immunitario, inclusi anticorpi terapeutici anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1
• Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone e interleuchina 2 [IL-2]) entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco (qualunque sia il più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio
• Trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-TNF-α) nelle 2 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio, o anticipazione della necessità di farmaci immunosoppressivi sistemici durante trattamento in studio.
• I pazienti che hanno ricevuto un farmaco immunosoppressore sistemico acuto a basso dosaggio o una singola dose pulsata di un farmaco immunosoppressore sistemico (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al contrasto) sono idonei per lo studio dopo che è stata ottenuta la conferma del ricercatore principale.
• Anamnesi di gravi reazioni anafilattiche allergiche ad anticorpi chimerici o umanizzati o proteine ​​di fusione
• Ipersensibilità nota ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab
• Allergia o ipersensibilità nota a qualsiasi componente di cisplatino, carboplatino o etoposide
• Gravidanza o allattamento al seno o intenzione di iniziare una gravidanza durante il trattamento in studio o entro 5 mesi dall'assunzione di atezolizumab dopo la dose finale del trattamento in studio. Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Pazienti sottoposti a radioterapia alla vescica o radioterapia ≤ 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dalle tossicità da radioterapia