Heterogeenisesti hypofraktioitu sädehoito paikallisesti kehittyneelle NSCLC:lle (HERAN2)

Tutkimuksen tarkoitus Arvioida, voiko protonilla (PT) annettu heterogeeninen ja hypofraktioitu lopullinen sädehoito-aikataulu parantaa OS:ää verrattuna fotoniin (XT) potilailla, joilla on LA_NSCLC, jotka eivät ole ehdokkaita tavanomaiseen, pitkäkestoiseen kemosädehoitoon.

Ensisijainen päätepiste

• Käyttöjärjestelmä 12 kuukauden kohdalla Toissijaiset päätepisteet
• Etenemisvapaa selviytyminen
• Aika paikalliseen epäonnistumiseen
• Aika kaukaiseen epäonnistumiseen
• Epäonnistumisen malli
• Akuutti myrkyllisyys
• Myöhäinen myrkyllisyys
• Jatkuva akuutti asteen 2 tai korkeampi keuhko- tai ruokatorven toksisuus
• Sädehoidon noudattaminen
• Sairaalahoito hoidon aikana ja 6 kuukautta hoidon jälkeen
• Potilaan raportoimat tulosmittaukset lähtötilanteessa ja seurannan aikana Tutkivat päätetapahtumat
• Sydäntoksisuus arvioituna sydämen biomarkkerien muutoksilla
• Muutokset lymfosyyttimäärissä

Tutkimuksen suunnittelu Tutkimus on suunniteltu prospektiiviseksi satunnaistetuksi monikeskusvaiheen II tutkimukseksi. Se sisältää potilaat, joilla on leikkauskelvoton paikallisesti edennyt NSCLC (vaihe IIB-IIIB), jotka eivät ole ehdokkaita normaaliin samanaikaiseen kemoterapiaan. Potilaita hoidetaan sädehoidolla 24 fraktiota, 5 fraktiota viikossa. Annosmääräys on epähomogeeninen: 50 Gy kliinisen tavoitetilavuuden (CTV) suhteen.

Potilaat satunnaistetaan 1:1 XT:n tai PT:n välillä. Se on siten avoin potilaalle ja hoitaville lääkäreille.

Systeeminen hoito Potilaat voivat saada induktiohoitoa platinadubletilla. Satunnaistaminen ja kerrostuminen Potilaat satunnaistetaan (1:1) joko XT:hen tai PT:hen. Satunnaistaminen suoritetaan keskitetysti käyttämällä online-24 tunnin verkkopohjaista järjestelmää, jota ylläpitää Odensen yliopistollisen sairaalan kliininen tutkimustoimisto, mikä varmistaa kliinisille tutkijoille allokoinnin piilottamisen. Satunnaistaminen kerrostetaan viitekeskuksen ja histologian perusteella (levyepiteelisyöpä vs. muu ei-levyepiteelisyöpä).

Tutkimusotoksen koko Tutkimuksessa käytetään kolmen tuloksen mallia sen selvittämiseksi, parantaako PT:n käyttö käyttöjärjestelmää XT:hen verrattuna. Alustavat tiedot HERAN-tutkimuksesta osoittavat, että potilaspopulaatiolla (potilailla, jotka eivät ole ehdolla lopulliseen kemosädehoitoon) on 60 % eloonjäämisaste 12 kuukauden kuluttua heterogeenisesti hypofraktioidun XT:n jälkeen. Odotamme, että HERAN-potilaat edustavat HERAN2-potilaspopulaatiota ja että eloonjääminen XT-haarassa on vertailevaa. 15 prosenttiyksikön parannusta 12 kuukauden eloonjäämisajassa (75 prosenttiin) pidetään kliinisesti merkityksellisenä, jotta PT voidaan ehdottomasti viedä eteenpäin tässä potilasryhmässä. 174 potilasta (87 kummassakin haarassa) tarvitaan 80 %:n tehon saamiseksi tämän eron osoittamiseksi 10 %:n (yksipuolisella) merkitsevyystasolla yksinkertaisten suhteiden vertailujen perusteella. Hauraan potilasjoukon vuoksi 5 %:n keskeyttämisen odotetaan olevan, ja tämän huomioon ottamiseksi mukaan otetaan 182 potilasta (91 kummassakin haarassa).

Kuitenkin tunnustetaan, että pienempi ero (joka vastaa alhaisempaa tilastollisen merkitsevyyden tasoa) saattaa silti olla kliinisesti merkityksellinen ja oikeuttaa PT:n lisätutkimukset tässä potilasryhmässä; edellyttäen, että hoito on muutoin potilaiden siedettävää (myrkyllisyydellä, potilaan kertymisellä, vaikutuksella elämänlaatuun ja hoidon jälkeisten sairaalahoitojen määrällä mitattuna). Tästä syystä vaiheen II kolmen tuloksen seulontasuunnittelua käytetään tutkimuksen valmistumisen jälkeisen päätöksentekoprosessin perustana, joka perustuu Hong & Wangin (50) ja mm. käytetty SYSTEMS-2-tutkimuksessa (51). Ehdotettu otoskoko mahdollistaa 90 % tehon 15 % pisteen eron havaitsemiseksi 20 % (yksipuolisella) merkitsevyystasolla; tai vaihtoehtoisesti 80 % 12 % pisteen eron havaitsemiseksi samalla (80 %) merkitsevyystasolla. PT:tä suosiva tutkimustulos yksipuolisella 20 % tasolla - mutta ei yksipuolisella 10 % tasolla - katsotaan siten positiiviseksi vain, jos muut tutkimustiedot tukevat PT:n käyttöä.

Tutkimuksen aikakehys Pidämme realistisena ottaa mukaan 182 potilasta kaikista Tanskan sädehoitokeskuksista kolmen vuoden aikana.

Tiedonhallinta Tiedot arkistoidaan ja tallennetaan käyttämällä sähköisiä tapausraporttilomakkeita (CRF) paikalliseen tietokantaan, jonka tarjoaa Open Patient Data Explorative Network (OPEN). Tietoinen suostumus varmistaa, että tutkijat/tutkijat pääsevät käsiksi potilaan sähköisiin asiakirjoihin ja keräävät tietoja lähtötilanteessa ja seurannassa.

Kliiniset tiedot sisältävät: syntymäaika, sukupuoli, tupakointihistoria, rinnakkaissairaudet, paino, TNM-vaihe, histologia, suorituskykytila, määrätty lääkkeen tila sekä lähtötason verikoe. Potilaiden käsittelyn kannalta merkityksellinen. Tiedot kerätään potilastiedostosta ja luovutetaan tutkijalle.

Kaikki potilaiden hoidossa käytettävät annossuunnitelmat, mukaan lukien mukautetut suunnitelmat, viedään kansalliseen annossuunnitelmapankkiin (DCMCollab), josta poimitaan annokset kasvaimiin, imusolmukkeisiin ja OAR:iin analysoitavaksi.

Lähtötilanteen PET-CT-skannaukset sekä sairauden uusiutumisen yhteydessä hankitut CT- tai PET-CT-kuvat tulee myös siirtää annossuunnitelmapankkiin.

Tietojenhallintajärjestelmä varmistaa voimassa olevan tiedonkäsittelyä ja tietoturvaa koskevien lakien ja määräysten noudattamisen.

Opiskelusta vetäytyminen

Potilas voidaan vetää pois tutkimuksesta, jos jokin seuraavista tapahtumista tapahtuu:

• Jos tutkijan mielestä peruuttaminen on tarpeen lääketieteellisistä syistä
• Merkittävä protokollarikkomus kansallisten GCP-ohjeiden mukaan
• Suuri tekninen vika kansallisten GCP-ohjeiden mukaan
• Tietoon perustuvan suostumuksen peruuttaminen Peruuttamisen yhteydessä rekisteröidään toinen potilas (uudella potilasnumerolla). Poistettu potilas otetaan huomioon tilastollisessa analyysissä. Peruuttamisen syy tulee kuvata selkeästi aina kun mahdollista ja peruuttamisen syystä riippumatta. Asiaankuuluvat tiedot on hankittava ja kaikki asiaankuuluvat arvioinnit on suoritettava, mieluiten lopullisen arvioinnin aikataulun mukaisesti. REDCap:n CRF pitäisi olla valmis.

Seulontaloki Kaikki keskukset pitävät seulontalokia kaikista potilaista, jotka ovat tietoisia tutkimuksesta, ja jos potilas kieltäytyy osallistumisesta, siihen merkitään kieltäytymisen syy.

Sädehoidon suunnittelu on kuvattu yksityiskohtaisesti. Tavoiteannos Kaikki hoidot toimitetaan 24 jakeessa, 5 fraktiota viikossa. Nimellissuunnitelmassa GTV-T:n ja GTV-N:n keskimääräistä annosta tulee suurentaa normaalin kudosannosrajoituksen salliman verran, mutta se ei saa ylittää 66 Gy:n keskiannosta 24 fraktiossa.

Laadunvarmistus suunnitellaan yksityiskohtaisesti Target- ja OAR-määrittelyyn Hoidon suunnittelu Tutkimuksen aikana mukana olevien potilaiden annostilavuushistogrammit analysoidaan vuosittain (vähintään) kansallisen annospankkitietokannan kautta, jotta vältetään systemaattiset erot keskusten välillä.

Tutkimusmenettelyt ja seuranta Arvioinnit ennen hoitoa ja sen aikana Potilaat arvioidaan ja hoidon toksisuus rekisteröidään lähtötilanteessa ja kahdesti sädehoidon aikana. Jos potilaalla on kliinistä arviointia vaativia oireita, potilas saa ajan lääkärille.

Perusrekisteröinti koostuu lähtötilanteen potilaan ominaisuuksista. Hoidon noudattaminen tulee kirjata hoidon lopussa. Potilaan raportoimat tulosmittaukset pisteytetään käyttämällä EORTC C30:tä ja LC13:a.

Seurantapotilaat nähdään joka 3. kuukausi 24 kuukauden seurantajakson aikana ja sen jälkeen joka 6. kuukausi tutkimuksen loppuun asti. Ensimmäisen 24 kuukauden aikana potilas tutkitaan joka 3. kuukausi TT-skannauksella ja sen jälkeen kahdesti vuodessa. Keuhkojen toimintakoe suoritetaan 3 kuukauden kuluttua ja sen jälkeen vuosittain. EKG tehdään lähtötilanteessa sekä 3 ja 12 kuukauden kuluttua. Kliiniset tutkimukset ja toksisuuden arviointi suoritetaan joka kerta. Sairauden uusiutuminen, uusiutumispaikka sekä kuolema on ilmoitettava; Paikalliset tutkijat voivat tehdä tämän tarkistamalla sähköiset potilastiedot kerran vuodessa. Tutkimus päättyy 5 vuoden kuluttua sädehoidon aloittamisesta.

Seuranta tehdään paikallisella onkologian osastolla.