Radioterapia eterogeneamente ipofrazionata per NSCLC localmente avanzato (HERAN2)

Scopo dello studio Valutare se un programma radioterapico definitivo eterogeneo e ipofrazionato erogato utilizzando il protone (PT) può migliorare l'OS rispetto al fotone (XT) in pazienti con LA_NSCLC non candidati alla chemio-radioterapia standard a lungo termine.

Punto finale primario

• Sistema operativo a 12 mesi Endpoint secondari
• Sopravvivenza libera da progressione
• Tempo di fallimento loco-regionale
• Tempo di lontano fallimento
• Modello di fallimento
• Tossicità acuta
• Tossicità tardiva
• Tossicità polmonare o esofagea acuta persistente di grado 2 o superiore
• Conformità alla radioterapia
• Ricovero in ospedale durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento
• Misure di esito riportate dal paziente al basale e durante il follow-up Endpoint esplorativi
• Tossicità cardiaca valutata dai cambiamenti nei biomarcatori cardiaci
• Cambiamenti nella conta dei linfociti

Disegno dello studio Lo studio è concepito come uno studio prospettico multicentrico randomizzato di fase II. Comprende pazienti con NSCLC localmente avanzato inoperabile (stadio IIB-IIIB) non candidati a chemioterapia concomitante standard. I pazienti vengono trattati con radioterapia in 24 frazioni, 5 frazioni a settimana. La prescrizione della dose è disomogenea con 50 Gy rispetto al volume obiettivo clinico (CTV).

I pazienti saranno randomizzati 1:1 tra XT o PT. Sarà quindi aperto al paziente e ai medici curanti.

Terapia sistemica I pazienti possono ricevere la terapia di induzione con doppietta di platino. Randomizzazione e stratificazione I pazienti saranno randomizzati (1:1) a XT o PT. La randomizzazione verrà eseguita centralmente utilizzando un sistema basato sul Web online 24 ore su 24 gestito dall'ufficio di sperimentazione clinica presso l'ospedale universitario di Odense, garantendo l'occultamento dell'assegnazione agli investigatori clinici. La randomizzazione sarà stratificata per centro di riferimento e istologia (carcinoma a cellule squamose rispetto ad altri carcinomi a cellule non squamose).

Dimensione del campione dello studio Lo studio utilizzerà un disegno a tre risultati per esaminare se l'uso di PT determina un miglioramento della OS rispetto a XT. I dati preliminari dello studio HERAN indicano che la popolazione di pazienti (pazienti non candidati alla chemio-radioterapia definitiva) avrà un tasso di sopravvivenza del 60% a 12 mesi dopo XT eterogeneamente ipo-frazionato. Ci aspettiamo che i pazienti in HERAN siano rappresentativi della popolazione di pazienti in HERAN2 e che la sopravvivenza nel braccio XT sia comparativa. Un miglioramento del 15% nella sopravvivenza a 12 mesi (al 75%) è considerato clinicamente rilevante per far avanzare definitivamente il PT per questo gruppo di pazienti. Saranno necessari 174 pazienti (87 per braccio) per fornire l'80% di potenza per dimostrare questa differenza al livello di significatività (unilaterale) del 10%, sulla base di semplici confronti di proporzioni. A causa della fragilità della popolazione di pazienti, si prevede un abbandono del 5% e, per tenerne conto, saranno inclusi 182 pazienti (91 per braccio).

Si riconosce, tuttavia, che una differenza minore (corrispondente a un livello inferiore di significatività statistica) potrebbe essere ancora clinicamente rilevante e giustificare un ulteriore esame del PT per questo gruppo di pazienti; a condizione che il trattamento sia altrimenti tollerabile per i pazienti (come misurato dalla tossicità, dall'assorbimento da parte del paziente, dall'impatto sulla QoL e dal tasso di ospedalizzazioni post-trattamento). Quindi un disegno di screening a tre risultati di fase II viene utilizzato per formare la base del processo decisionale successivo al completamento dello studio, basato sul lavoro di Hong & Wang (50) e ad es. utilizzato nello studio SYSTEMS-2 (51). La dimensione del campione proposta consentirà al 90% di potenza di rilevare una differenza del 15% al ​​livello di significatività del 20% (unilaterale); o in alternativa all'80% per rilevare una differenza del 12% allo stesso livello di significatività (80%). Un risultato dello studio a favore del PT al livello unilaterale del 20% - ma non al livello unilaterale del 10% - sarà quindi considerato positivo solo se altri dati dello studio supportano l'uso del PT.

Tempistica dello studio Riteniamo realistico arruolare 182 pazienti da tutti i centri di radioterapia danesi in un periodo di 3 anni.

Gestione dei dati I dati saranno archiviati e archiviati utilizzando "case report form" (CRF) elettronici in un database locale fornito da Open Patient Data Explorative Network (OPEN). Il consenso informato garantirà agli investigatori/co-investigatori l'accesso alle cartelle cliniche elettroniche del paziente e raccoglierà informazioni al basale e al follow-up.

I dati clinici includeranno: data di nascita, sesso, storia del fumo, comorbilità, peso, stadio TNM, istologia, stato delle prestazioni, stato del farmaco prescritto, nonché esame del sangue di base. Rilevante per la gestione dei pazienti. I dati saranno ottenuti dalla cartella del paziente e consegnati al ricercatore.

Tutti i piani di dose utilizzati per il trattamento dei pazienti, compresi i piani adattati, vengono esportati nella banca nazionale dei piani di dose (DCMCollab), da dove vengono estratte le dosi per tumore, linfonodi e OAR per l'analisi.

Anche le scansioni PET-TC al basale, così come tutte le scansioni TC o PET-TC acquisite al momento della recidiva della malattia, devono essere trasferite alla banca del piano di dose.

Il sistema di gestione dei dati garantisce il rispetto della normativa vigente in materia di trattamento e sicurezza dei dati.

Ritiro dallo studio

Un paziente può essere ritirato dallo studio se si verifica uno dei seguenti eventi:

• Se, a parere dello sperimentatore, il ritiro è necessario per motivi medici
• Grave violazione del protocollo secondo le linee guida nazionali GCP
• Guasto tecnico grave secondo le linee guida GCP nazionali
• Ritiro del consenso informato In caso di ritiro, verrà arruolato un altro paziente (con un nuovo numero di paziente). Il paziente ritirato sarà preso in considerazione nell'analisi statistica. Il motivo del recesso deve essere chiaramente descritto, ove possibile e indipendentemente dal motivo del recesso. I dati pertinenti dovrebbero essere ottenuti e tutte le valutazioni pertinenti dovrebbero essere completate, preferibilmente secondo il programma per la valutazione finale. Il CRF in REDCap dovrebbe essere completato.

Registro di screening Tutti i centri manterranno un registro di screening di tutti i pazienti informati sulla sperimentazione e nel caso in cui il paziente rifiuti di partecipare, verrà annotato il motivo del rifiuto.

La pianificazione del trattamento radioterapico è descritta in dettaglio. Dose target Tutti i trattamenti vengono erogati in 24 frazioni, 5 frazioni a settimana. Per il piano nominale, la dose media a GTV-T e GTV-N dovrebbe essere aumentata tanto quanto consentito dal normale vincolo di dose tissutale, ma senza superare una dose media di 66 Gy in 24 frazioni.

La garanzia della qualità è pianificata in dettaglio per la delineazione del target e dell'OAR Pianificazione del trattamento Durante lo studio, gli istogrammi del volume della dose per i pazienti inclusi saranno analizzati annualmente (almeno) tramite il database nazionale della banca della dose per evitare discrepanze sistematiche tra i centri.

Procedure dello studio e follow-up Valutazioni prima e durante il trattamento I pazienti saranno valutati e la tossicità del trattamento sarà registrata al basale e due volte durante il corso della radioterapia. Se il paziente presenta sintomi che richiedono una valutazione clinica, il paziente riceverà un appuntamento con un medico.

La registrazione al basale consiste nelle caratteristiche del paziente al basale. La conformità al trattamento deve essere registrata alla fine del trattamento. Le misure di esito riportate dal paziente verranno valutate utilizzando EORTC C30 e LC13.

Follow-up I pazienti saranno visitati ogni 3 mesi durante un periodo di follow-up di 24 mesi e successivamente ogni 6 mesi fino alla fine dello studio. Durante i primi 24 mesi, il paziente verrà esaminato ogni 3 mesi con una TAC e successivamente due volte l'anno. Il test di funzionalità polmonare verrà eseguito a 3 mesi e successivamente ogni anno. Verrà eseguito un ECG al basale, nonché a 3 e 12 mesi. Gli esami clinici e la valutazione della tossicità saranno eseguiti in ogni occasione. Devono essere riportati la recidiva della malattia, la sede della recidiva e il decesso; questo può essere fatto dagli investigatori locali esaminando le cartelle cliniche elettroniche una volta all'anno. La fine dello studio è di 5 anni dopo l'inizio della radioterapia.

Il follow-up sarà eseguito presso il dipartimento locale di oncologia.