Radioterapia heterogéneamente hipofraccionada para NSCLC localmente avanzado (HERAN2)

Objetivo del estudio Evaluar si un programa de radioterapia definitiva heterogéneo e hipofraccionado administrado con protones (PT) puede mejorar la SG en comparación con fotones (XT) en pacientes con LA_NSCLC que no son candidatos para quimiorradioterapia estándar de larga duración.

Variable principal

• SG a los 12 meses Criterios de valoración secundarios
• Supervivencia libre de progresión
• Tiempo hasta el fracaso locorregional
• Tiempo para el fracaso distante
• Patrón de falla
• Toxicidad aguda
• Toxicidad tardía
• Toxicidad pulmonar o esofágica aguda persistente de grado 2 o superior
• Cumplimiento de la radioterapia
• Hospitalización durante y hasta 6 meses después del tratamiento
• Medidas de resultado informadas por el paciente al inicio y durante el seguimiento Criterios de valoración exploratorios
• Toxicidad cardíaca evaluada por cambios en biomarcadores cardíacos
• Cambios en los recuentos de linfocitos

Diseño del estudio El estudio está diseñado como un estudio de fase II prospectivo, aleatorizado y multicéntrico. Incluye pacientes con NSCLC localmente avanzado inoperable (estadio IIB-IIIB) que no son candidatos para la quimioterapia concomitante estándar. Los pacientes son tratados con radioterapia en 24 fracciones, 5 fracciones por semana. La prescripción de dosis no es homogénea con 50 Gy al volumen objetivo clínico (CTV).

Los pacientes serán aleatorizados 1:1 entre XT o PT. Por lo tanto, será de etiqueta abierta para el paciente y los médicos tratantes.

Terapia sistémica Los pacientes pueden recibir terapia de inducción con doblete de platino. Aleatorización y estratificación Los pacientes serán aleatorizados (1:1) a XT o PT. La aleatorización se realizará de forma centralizada utilizando un sistema en línea las 24 horas del día mantenido por la Oficina de Ensayos Clínicos del Hospital Universitario de Odense, lo que garantiza el ocultamiento de la asignación a los investigadores clínicos. La aleatorización se estratificará por centro de referencia e histología (carcinoma de células escamosas versus otro carcinoma de células no escamosas).

Tamaño de la muestra del estudio El estudio utilizará un diseño de tres resultados para examinar si el uso de PT da como resultado una OS mejorada en comparación con XT. Los datos preliminares del ensayo HERAN indican que la población de pacientes (pacientes no candidatos a quimiorradioterapia definitiva) tendrá una tasa de supervivencia del 60 % a los 12 meses después de XT heterogéneamente hipofraccionada. Esperamos que los pacientes en HERAN sean representativos de la población de pacientes en HERAN2, y que la supervivencia en el brazo XT sea comparativa. Una mejora del 15 % en la supervivencia a los 12 meses (hasta el 75 %) se considera clínicamente relevante para impulsar definitivamente el PT para este grupo de pacientes. Se necesitarán 174 pacientes (87 en cada brazo) para proporcionar un poder del 80 % para demostrar esta diferencia con un nivel de significación del 10 % (unilateral), basado en comparaciones simples de proporciones. Debido a la frágil población de pacientes, se espera un abandono del 5 % y, para tener esto en cuenta, se incluirán 182 pacientes (91 en cada brazo).

Sin embargo, se reconoce que una diferencia más pequeña (correspondiente a un nivel más bajo de significación estadística) aún podría ser clínicamente relevante y justificar un examen más detallado del PT para este grupo de pacientes; siempre que el tratamiento sea tolerable para los pacientes (según lo medido por la toxicidad, la aceptación del paciente, el impacto en la calidad de vida y la tasa de hospitalizaciones posteriores al tratamiento). Por lo tanto, se utiliza un diseño de cribado de tres resultados de fase II para formar la base del proceso de toma de decisiones tras la finalización del estudio, basado en el trabajo de Hong y Wang (50) y, p. utilizado en el ensayo SYSTEMS-2 (51). El tamaño de muestra propuesto permitirá un poder del 90 % para detectar una diferencia de puntos del 15 % con un nivel de significancia del 20 % (unilateral); o, alternativamente, 80 % para detectar una diferencia de 12 % en el mismo nivel de significancia (80 %). Un resultado del estudio a favor del PT en el nivel unilateral del 20 %, pero no en el nivel unilateral del 10 %, se considerará positivo solo si otros datos del estudio respaldan el uso del PT.

Periodo de tiempo del estudio Consideramos realista inscribir a 182 pacientes de todos los centros de radioterapia daneses en un período de 3 años.

Gestión de datos Los datos se archivarán y almacenarán mediante 'formularios de informe de casos' (CRF) electrónicos en una base de datos local proporcionada por Open Patient Data Explorative Network (OPEN). El consentimiento informado garantizará que los investigadores/co-investigadores accedan a los registros electrónicos del paciente y recopilen información al inicio y durante el seguimiento.

Los datos clínicos incluirán: fecha de nacimiento, sexo, antecedentes de tabaquismo, comorbilidad, peso, estadio TNM, histología, estado funcional, estado del fármaco recetado, así como un análisis de sangre inicial. Relevante para el manejo de los pacientes. Los datos se obtendrán del expediente del paciente y se entregarán al investigador.

Todos los planes de dosis utilizados para el tratamiento de pacientes, incluidos los planes adaptados, se exportan al banco nacional de planes de dosis (DCMCollab), desde donde se extraen las dosis para el tumor, los ganglios linfáticos y el OAR para su análisis.

Las exploraciones PET-CT iniciales, así como cualquier exploración CT o PET-CT adquirida en el momento de la recurrencia de la enfermedad, también deben transferirse al banco del plan de dosis.

El sistema de gestión de datos garantiza el cumplimiento de la legislación y normativa vigente en materia de tratamiento y seguridad de datos.

Retiro del estudio

Un paciente puede ser retirado del estudio si ocurre alguno de los siguientes eventos:

• Si, en opinión del investigador, la retirada es necesaria por razones médicas
• Infracción importante del protocolo de acuerdo con las pautas nacionales de GCP
• Falla técnica importante de acuerdo con las pautas nacionales de GCP
• Retiro del consentimiento informado En caso de retiro, se inscribirá a otro paciente (con un nuevo número de paciente). El paciente retirado se tendrá en cuenta en el análisis estadístico. El motivo del retiro debe estar claramente descrito, siempre que sea posible e independientemente del motivo del retiro. Se deben obtener los datos relevantes y se deben completar todas las evaluaciones relevantes, preferiblemente de acuerdo con el cronograma para la evaluación final. Se debe completar el CRF en REDCap.

Registro de selección Todos los centros mantendrán un registro de selección de todos los pacientes informados sobre el ensayo y, en caso de que el paciente se niegue a participar, se anotará el motivo de la negativa.

La planificación del tratamiento con radioterapia se describe en detalle. Dosis objetivo Todos los tratamientos se administran en 24 fracciones, 5 fracciones por semana. Para el plan nominal, la dosis media para GTV-T y GTV-N debe aumentarse tanto como lo permita la restricción de dosis en tejidos normales, pero sin exceder una dosis media de 66 Gy en 24 fracciones.

El aseguramiento de la calidad está planificado en detalle para la delineación de Target y OAR Planificación del tratamiento Durante el ensayo, los histogramas de volumen de dosis para los pacientes incluidos se analizarán anualmente (como mínimo) a través de la base de datos del banco de dosis nacional para evitar discrepancias sistemáticas entre centros.

Procedimientos de estudio y seguimiento Evaluaciones antes y durante el tratamiento Se evaluará a los pacientes y se registrará la toxicidad del tratamiento al inicio y dos veces durante el curso de la radioterapia. Si el paciente tiene síntomas que necesitan evaluación clínica, el paciente obtendrá una cita con un médico.

El registro inicial consta de las características iniciales del paciente. El cumplimiento del tratamiento debe registrarse al final del tratamiento. Las medidas de resultado informadas por el paciente se calificarán utilizando EORTC C30 y LC13.

Seguimiento Los pacientes serán vistos cada 3 meses durante un período de seguimiento de 24 meses y luego cada 6 meses hasta el final del estudio. Durante los primeros 24 meses, el paciente será examinado cada 3 meses con una tomografía computarizada y luego dos veces al año. La prueba de función pulmonar se realizará a los 3 meses y, en adelante, anualmente. Se realizará un ECG al inicio, así como a los 3 y 12 meses. En cada ocasión se realizarán exámenes clínicos y evaluación de toxicidad. Se debe informar la recurrencia de la enfermedad, el sitio de la recurrencia, así como la muerte; esto lo pueden hacer los investigadores locales mediante la revisión de los registros electrónicos de los pacientes una vez al año. El final del estudio es 5 años después del comienzo de la radioterapia.

El seguimiento se realizará en el departamento local de oncología.